3D打印技術(shù)在中藥巴布劑制備與中醫(yī)精準(zhǔn)用藥中的應(yīng)用進(jìn)展

楊文婷 林桂濤 張偉 張云麗 楊一丁

(1 青島市中醫(yī)醫(yī)院，山東 青島 266033； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院； 3 青島市市立醫(yī)院)

3D打印技術(shù)又稱“添加制造技術(shù)”[1]，優(yōu)勢在于可以個性化制備比較復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。借助于計算機(jī)輔助技術(shù)與醫(yī)療技術(shù)的深度融合，通過特定的設(shè)備將材料打印成所需的三維產(chǎn)品，在藥劑制備領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展[2-4]，其中中藥巴布劑的制備也非常切合3D打印技術(shù)的特點。美國食品藥品監(jiān)督管理局已于2015年8月5日批準(zhǔn)了Aprecia制藥公司采用ZipDose 3D打印技術(shù)制備的左乙拉西坦速溶片上市。該藥品凸顯了3個特點[5-6]：崩解速度快，可5 s內(nèi)崩解完成；對兒童和成人癲癇發(fā)作患者均能迅速起效；對有吞咽困難的兒童和老年人有非常好的依從性。3D打印技術(shù)為中藥巴布劑的制備提供了切實可行的路徑。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展到精準(zhǔn)治療，醫(yī)生對疾病特點和患者個性特征的認(rèn)識越來越深入，需要更精細(xì)化、精準(zhǔn)化的治療方案。3D打印技術(shù)對未來實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)、個性化制備有重大意義[7]。中醫(yī)強調(diào)辨證施治，以實現(xiàn)對患者的個性化治療，經(jīng)3D打印技術(shù)制備的中藥巴布劑，能夠達(dá)到臨床個性化精準(zhǔn)用藥的目的。

1 中藥巴布劑與成型工藝

1.1 中藥巴布劑成型工藝研究

中藥巴布劑是指中藥經(jīng)提取制成中藥浸膏、干浸膏粉或中藥細(xì)粉后，與一定比例的骨架材料、交聯(lián)劑、保濕劑、填充劑和透皮促滲劑等巴布劑基質(zhì)材料混合，制成具有一定黏性且含中藥成分的假塑性流體[8]，再均勻涂布于背襯材料上制成的外用貼膏制劑。巴布劑具有基質(zhì)與藥物相溶性好，載藥量大，皮膚透氣性，生物相容性和親和性好，刺激性小，使用安全，剝離時無疼痛感和藥物殘留，以及生產(chǎn)中不使用有機(jī)溶劑，環(huán)境污染小等優(yōu)點[8-10]。

1.2 巴布劑的基礎(chǔ)構(gòu)成

通常情況下，巴布劑的基礎(chǔ)構(gòu)成主要可分為3層[9]。一為支持層，即為裱褙，材料為人造棉布或者是無紡布，主要起到載體作用；二為膏體層，主要包括基質(zhì)和主藥，此層與患者皮膚直接接觸，具有一定的黏附性；三為背襯層，主要是對膏體結(jié)構(gòu)進(jìn)行覆蓋，起到保護(hù)作用。

1.3 巴布劑常用基質(zhì)

通常情況下，巴布劑常用基質(zhì)材料主要有卡波姆、聚乙烯醇等天然、半合成和合成高分子凝膠骨架結(jié)構(gòu)材料，甘油、山梨醇等保濕劑材料，白陶土、微粉硅膠等骨架填充劑材料，以及少量的氮酮、薄荷油等透皮促滲劑材料[9-12]，以上材料為巴布劑基質(zhì)的主要框架組分?；|(zhì)成型工藝和制劑成型工藝大多圍繞著基質(zhì)材料的選擇和各種基質(zhì)用量的合理配比，以及煉合時間、攪拌速度和各組分添加順序等方面進(jìn)行試驗研究，以膏體涂展性、外觀均勻性、剝離黏著力、剝離強度等指標(biāo)作為綜合評價因素，采用均勻設(shè)計法、正交設(shè)計法等試驗設(shè)計，對擬選的基質(zhì)組成及其配比進(jìn)行優(yōu)化試驗研究，確定最佳基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝[13-18]。

由于影響成型工藝因素很多，目前還缺乏公認(rèn)、較為成熟的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。同時，鑒于基質(zhì)輔料的選擇和配比的不同，以及加工工藝的千差萬別，造成產(chǎn)品性能差異較大，內(nèi)在質(zhì)量控制指標(biāo)難以統(tǒng)一。3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，為中藥巴布劑的制備開辟了一條新的途徑，利用計算機(jī)輔助技術(shù)，可將巴布劑膏體層三維模型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化打印成三維模型實體，從而實現(xiàn)臨床應(yīng)用。

2 3D打印技術(shù)及其在中藥制備與成型工藝方面的優(yōu)勢

2.1 3D打印技術(shù)

3D打印技術(shù)又稱添加制造技術(shù)、快速成型技術(shù)、增材制造技術(shù)，是以計算機(jī)輔助設(shè)計、材料科學(xué)、機(jī)械工程等多領(lǐng)域相互融合而建立發(fā)展起來的一項新興技術(shù)。其成型原理是將可塑性高的材料熔化，將計算機(jī)三維模型設(shè)計的尺寸，轉(zhuǎn)化為三維數(shù)據(jù)打印，通過分層加工、逐層堆疊積累黏合，最終把模型圖變成三維實物[19-22]。

2.2 中藥制備與成型工藝可共享的3D打印技術(shù)

近年來，3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究得到越來越多的關(guān)注[22-26]，可共享的3D打印技術(shù)主要有以下幾種。

2.2.1立體光固化成型(SLA)技術(shù) 該技術(shù)是一種以數(shù)字模型為基礎(chǔ)，以液態(tài)光敏樹脂為材料，應(yīng)用其可聚合、交聯(lián)反應(yīng)達(dá)到固化的原理，通過逐層打印的方式來構(gòu)造物體的技術(shù)[27]。通過計算機(jī)的設(shè)計模式重復(fù)掃描，對實體對象固化成型，直至目標(biāo)模型打印完成[28]。

2.2.2噴墨成型(IP)技術(shù) 噴墨3D打印盡管方式有差別，與其他3D打印成型技術(shù)一樣。其構(gòu)成主要為供粉裝置、鋪粉裝置、噴頭噴射系統(tǒng)、成形系統(tǒng)以及計算機(jī)控制系統(tǒng)幾部分。工作原理：依據(jù)導(dǎo)入到成型系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)信息有選擇性地噴射黏結(jié)劑，黏結(jié)劑滲入粉末的空隙中并使其黏結(jié)，從而形成產(chǎn)品的一層截面[22，29]。通過計算機(jī)預(yù)設(shè)程序，完成設(shè)計產(chǎn)品打印。

2.2.3熔融絲沉積成型技術(shù) 熔融絲沉積成型技術(shù)又稱為熔絲制造技術(shù)，成型原理是通過將載藥聚合物加熱使其呈熔融絲狀，然后根據(jù)計算機(jī)設(shè)計的模型參數(shù)，使熱熔材料從成型設(shè)備的尖端擠出沉積到平臺上，通過黏合、冷卻固化、逐層打印黏合，最后制成所需形狀的熔融沉積三維產(chǎn)品[30]。

3 3D打印在中藥制備與成型工藝上的優(yōu)勢

中醫(yī)強調(diào)的是通過辨證施治來實現(xiàn)中藥的個性化治療。但是，中成藥是規(guī)?；a(chǎn)的產(chǎn)物，難以實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)給藥模式。3D打印技術(shù)可以根據(jù)患者狀況，通過計算機(jī)輔助模型設(shè)計，精準(zhǔn)控制藥物劑量，制備個體化復(fù)方藥物制劑，達(dá)到最優(yōu)化的人方合一的最佳治療效果,而且制備與成型工藝操作方便快捷，特別在中藥制備與成型工藝方面，有以下3個方面的優(yōu)勢[31]。

3.1 實現(xiàn)中醫(yī)臨床用藥的個體化精準(zhǔn)設(shè)計

臨床醫(yī)生依據(jù)中醫(yī)理論和辨證施治的用藥原則，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、病情的發(fā)展趨勢、性別和體質(zhì)等，確立不同的治療方案。由于傳統(tǒng)中藥制劑存在煎煮不方便、穩(wěn)定性差、中成藥組分固定等不足，導(dǎo)致適用范圍比較局限，影響了中藥治療的療效。而采用3D打印中藥制劑，通過計算機(jī)預(yù)設(shè)模型，使中藥粉末逐層疊加，打印出疏松多孔的片劑，可有效達(dá)到中藥組方人方一一對應(yīng)的要求，體現(xiàn)辨證與辨病施治的中醫(yī)理念，實現(xiàn)中藥的個體化、精準(zhǔn)化給藥模式。

3.2 實現(xiàn)中藥材的精準(zhǔn)用藥

臨床中醫(yī)診療過程中，要經(jīng)常使用一些貴重藥材，如鱉甲、三七、阿膠等。這些藥材一般需要經(jīng)過粉碎、烊化等特殊處理，在加工過程中會產(chǎn)生一定比例的損耗。3D打印技術(shù)可以通過計算機(jī)數(shù)據(jù)模型設(shè)計，保證用量精準(zhǔn)，按需制備，具有節(jié)約貴重藥材的優(yōu)勢。

3.3 有效利用含有揮發(fā)成分的中藥

許多中藥中含有揮發(fā)油類成分，是中藥發(fā)揮療效的重要的活性成分[32-33]，因易揮發(fā)，在制劑過程中劑量不能得到保證，相關(guān)藥理作用容易受到影響甚至消失[34]。3D打印技術(shù)可以將中藥揮發(fā)油封裝于打印噴頭中，根據(jù)設(shè)定好的程序和三維圖形，直接打印于片劑中心，減少揮發(fā)，保證療效，而且制備工藝簡單，并還能起到掩味的作用。

4 3D打印技術(shù)制備巴布劑的可行性

3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，為中藥巴布劑的研究制備提供了新途徑。首先，利用3D打印技術(shù)制備中藥片劑是可行的。先前3D打印技術(shù)在藥物制備領(lǐng)域的應(yīng)用，為巴布劑的3D打印設(shè)計提供了借鑒。如李躍中等[35]用粉液粘結(jié)型3D打印技術(shù)打印復(fù)方丹參口腔崩解片，劉伯石等[36]采用熱熔擠出沉積法3D打印乙酰氨基酚片，周永恒等[37]嘗試采用熔融沉積3D打印技術(shù)打印地高辛分劑量片等，均取得了一定的進(jìn)展。其次，依據(jù)目前3D打印技術(shù)的工作原理，3D打印制備中藥巴布劑也是可行的。將溶化的巴布劑各種基質(zhì)材料和液態(tài)狀的中藥提取物或中藥細(xì)粉混懸液制成的生物墨水加載到3D打印機(jī)料筒中，通過計算機(jī)預(yù)設(shè)程序，將料筒中的生物墨水，經(jīng)氣動裝置控制分配閥中生物墨水輸出量和軌跡位置，豎直方向的機(jī)械臂控制底層平臺上升的高度，豎直方向固態(tài)熱電裝置控制打印溫度，逐層打印、黏結(jié)，完成巴布劑膏體層的制備。

5 3D打印在中醫(yī)精準(zhǔn)用藥中應(yīng)用的展望

3D打印技術(shù)是一項革命性的創(chuàng)新技術(shù)，它提供了易操作、可復(fù)制、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量可控的工作平臺，使藥物的精細(xì)化制備、精準(zhǔn)化治療成為現(xiàn)實。其設(shè)計理念和使用方法均與中醫(yī)理念不謀而合，為中醫(yī)藥辨證施治，實現(xiàn)個性化精準(zhǔn)治療提供了可能。特別是中藥巴布劑的制備以及成型工藝，與3D打印技術(shù)均具有良好的兼容性，必將推動中醫(yī)外治法——經(jīng)皮給藥技術(shù)快速發(fā)展，有效完善中醫(yī)藥自身建設(shè)，從而為健康中國做出更大貢獻(xiàn)。