肝纖維化發(fā)病機制的研究進展

秦利靜，張 露，侯 鵬，鐘秀宏 (吉林醫(yī)藥學院：.2017級醫(yī)學影像學本科班，.2017級臨床康復本科班，c.病理學教研室，吉林 吉林 132013)

肝纖維化是在慢性肝損傷創(chuàng)面愈合過程中，肝內(nèi)細胞外基質(zhì)過度沉積的結(jié)果[1]。如不及時醫(yī)治，可能會引發(fā)肝硬化和肝癌[2]，而二者昂貴治療費用會給患者家庭以及社會帶來嚴重的負擔[3]。如及時醫(yī)治，將有助于肝纖維化發(fā)生逆轉(zhuǎn)[4]。因此,充分認識肝纖維化發(fā)病機制是有效診治肝纖維化的基礎。本文就肝纖維化的發(fā)病機制進行探討，旨在為肝纖維化的預防和治療提供參考。

1 肝星狀細胞在肝纖維化中的作用

肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC)主要存在于肝竇周隙中，在肝纖維化進程中發(fā)揮重要作用。HSC在正常肝臟中常處于靜息狀態(tài)，其主要特點為增殖活性低、合成膠原能力低。當肝臟受到炎癥因子刺激時，處于靜息狀態(tài)的HSC被活化，從而使其膠原的合成能力提高，進而導致肝纖維化。肝纖維化的發(fā)展過程復雜，各細胞因子及各細胞通路之間相互“交流”、相互影響，形成了一個相互作用的復雜網(wǎng)絡。

HSC的激活分為兩個部分：①初始激活。鄰近細胞的旁分泌是參與HSC的初始激活的主要機制。肝臟受到損傷時，鄰近細胞釋放一系列細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factorβ,TGF-β)、血小板衍化生長因子 (platelet-derived growth factor,PDGF)等作用于HSC，并使之出現(xiàn)肌成纖維母細胞樣表型轉(zhuǎn)化，從而導致HSC增殖與激活。②后續(xù)活化。激活的HSC在分裂增殖的同時,自身也分泌TGF-β、組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)等多種細胞因子。這些細胞因子在加重肝損傷的同時,也使HSC在體內(nèi)被持續(xù)激活，最終導致HSC快速增殖分化為分泌大量膠原纖維的肌成纖維細胞，并通過其分泌的TIMP抑制細胞外基質(zhì)的分解[5]，從而進一步加重肝纖維化。

2 細胞傳導通路在肝纖維化中的作用

在TGF-β/Smad 信號通路激活過程中,HSC對TGF-β的反應，不僅是激活TGF-β/Smad 信號通路的前提，也是導致肝纖維化的關(guān)鍵[6]。TGF-β是一種由二硫鍵連接而成的二聚體堿性蛋白，有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)三種不同受體，其特點是利用細胞膜表面的TβRⅠ、TβRⅡ型受體結(jié)合成TβRⅠ/TβRⅡ穩(wěn)定復合體進行正常的信號傳導，進而維持肝臟的正常功能。當肝臟受到損傷因子刺激時，TβRⅡ抑制細胞增殖能力降低、TβRⅠ促進細胞增殖能力提高，從而增加TGF-β與HSC細胞膜表面TβRⅠ受體結(jié)合的機會，使下游信號分子R-Smad 持續(xù)磷酸化，進一步促進更多的信號分子作為轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)[7]激活膠原酶Ⅰ[8]等膠原相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，最終使HSC活化，并誘導Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成[9]；在PI3-k細胞通路中，PDGF主要通過與細胞膜上相應受體結(jié)合介導下游的信號通路，從而發(fā)揮調(diào)控HSC分裂增殖的作用[10]。PDGF受體通過自身磷酸化引起PI3-K下游信號蛋白Akt (絲氨酸/蘇氨酸激酶)完全活化來調(diào)節(jié)Bcl-2等細胞因子，促進HSC分裂，并使其聚集于炎癥部位，加重肝損傷，促進肝纖維化的發(fā)展[11]；在JAK/STAT信號通路中，JAK可通過激活下游底物STAT，使信號分子向HSC細胞核發(fā)生轉(zhuǎn)移，并結(jié)合相關(guān)DNA的啟動子進行轉(zhuǎn)錄，使增殖分化的HSC增多，最終導致肝纖維化[12]。這些參與肝纖維化的細胞通路相互“交流”、相互影響，形成了對HSC最后的綜合效應，即通過影響HSC的激活、增殖、基因表達以及凋亡，加快肝纖維化的發(fā)展進程。因此，以細胞信號傳導通路為靶點，可以為治療肝纖維化提供新的思路與方向，但細胞信號傳導通路的干預是否會對其他正常器官產(chǎn)生影響，還有待進一步的探討與研究。

3 細胞外基質(zhì)在肝纖維化中的作用

細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是用于調(diào)節(jié)肝臟自身增殖、分化及代謝的一類生命大分子，主要由透明質(zhì)酸鹽、膠原碎片、蛋白多糖和彈性蛋白等多種成分構(gòu)成。肝纖維化是個一動態(tài)變化過程，當ECM發(fā)生過度沉積時，則促進肝纖維化發(fā)展，反之則抑制肝纖維化的形成。

正常的ECM主要受基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP和基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase,MMP)的共同調(diào)節(jié)。MMP活化的抑制劑是TIMP，TIMP通過結(jié)合MMP來阻斷MMP的蛋白水解活性，進而阻止ECM的分解[13]。在肝臟受到炎癥因子刺激的進程中，TIMP的持續(xù)增加是導致MMP活性降低甚至失去降解功能的前提，其最終目的是通過激活HSC來增加HSC轉(zhuǎn)化成纖維細胞的機會，使包括膠原Ⅰ、Ⅲ在內(nèi)的ECM大量分泌,進而形成肝纖維化[14]。因此，ECM的過度沉積，既是肝纖維化的結(jié)果，也是促進肝纖維化進展的因素，同時也證實了HSC的活化與ECM的沉積有著密不可分的關(guān)系。

4 凋亡在肝纖維化中的作用

凋亡是慢性肝病中的常見現(xiàn)象，治療肝纖維化得益于HSC的凋亡。雖然活化狀態(tài)的HSC數(shù)量增多與HSC的增殖分化息息相關(guān)，但HSC凋亡不足也是導致活化狀態(tài)HSC增多的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。HSC凋亡機制十分復雜，目前認為主要與調(diào)控HSC凋亡的相關(guān)蛋白和整合素有關(guān)。Bcl-2家族主要由抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax組成，其主要作用是通過促進線粒體蛋白的釋放對HSC的凋亡進行控制[16]。研究表明，HSC的抗凋亡機制可能與HSC向成纖維細胞轉(zhuǎn)化途徑中的Bcl-2/Bax上調(diào)有關(guān)。在慢性肝損傷的進程中，被激活的HSC徹底逆轉(zhuǎn)了Bcl-2/Bax的比值，使Bcl-2超高表達，Bax的表達基本消失，從而抑制了HSC凋亡，增加了HSC轉(zhuǎn)化成纖維細胞的機會，最終導致ECM過度沉積，形成纖維化[17]；整合素是在HSC和ECM的共同調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的糖蛋白受體，它作為一種重要的黏附分子，在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色，特別是其和ECM之間平衡狀態(tài)的打破，是抑制HSC凋亡的直接原因[18]，也是加快肝纖維化病理過程的關(guān)鍵。

5 細胞自噬在肝纖維化中的作用

自噬是一種內(nèi)源性保護系統(tǒng)，用于有序降解和回收溶酶體中的細胞成分。在肝臟中，實質(zhì)細胞和非實質(zhì)細胞都利用自噬來作為提供氨基酸、葡萄糖、游離脂肪酸能量和維持正常生物合成功能的主要途徑[19]。細胞自噬過程非常復雜，依賴于ROS、mTOR等細胞信號傳導通路的綜合調(diào)控。當發(fā)生肝損傷時，損傷的肝細胞是ROS、炎癥介質(zhì)和促纖維化介質(zhì)的主要來源。過量的ROS產(chǎn)生的過氧化反應可導致肝細胞壞死、凋亡，刺激肝纖維化的產(chǎn)生[20]。自噬不僅調(diào)節(jié)肝細胞功能，還對內(nèi)皮細胞、HSC、巨噬細胞等非實質(zhì)細胞產(chǎn)生影響。當各種致病因素引起肝細胞內(nèi)發(fā)生氧化應激反應時，自噬的缺失使肝竇內(nèi)皮細胞處理氧化應激的能力受損，加速肝纖維化[21]。mTOR是一類具有調(diào)節(jié)細胞生長和增殖作用的蛋白激酶，在細胞自噬中發(fā)揮著重要作用。當機體缺乏營養(yǎng)時，mTOR的激活是加重肝纖維化的重要因素[22]。細胞自噬是一把雙刃劍,肝細胞的自噬可以加速肝纖維化的形成,HSC的自噬又可以抑制肝纖維化進展。因此，在肝纖維化的治療過程中，要把握好自噬在肝纖維化的雙重作用。

無論是從細胞到ECM,還是從細胞凋亡到細胞自噬,每一種因素在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中都起到了重要作用,并且這些因素是在一定時間段內(nèi)同時對肝纖維化產(chǎn)生影響。因此，掌握肝纖維化的發(fā)病機制是尋找治療肝纖維化藥物作用靶點的根本前提。此外，在慢性肝病的藥物治療中，如何避免藥物引起肝纖維化的問題，仍是當今國內(nèi)外學者研究的熱點。比如在慢性病毒性肝炎的藥物治療過程中，抗病毒藥物的抗病毒作用雖然有效，但卻不能改變其引起肝纖維化的問題。因此，只有充分了解肝纖維化的發(fā)病機制，才能在治療慢性病毒性肝炎過程中，減緩由慢性病毒肝炎引起的肝纖維化進程。