IL-17在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

趙 騰，白成霞，肖梓屾，劉艷波 (北華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

前列腺癌是男性高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肺癌，位于男性癌癥第二位[1]。隨著生活條件提高及飲食習(xí)慣的西方化，前列腺癌發(fā)病率在我國(guó)亦呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，無(wú)疑是我國(guó)中老年男性健康的最大威脅。預(yù)防和治療中老年男性前列腺癌的發(fā)生及進(jìn)展已經(jīng)成為當(dāng)下刻不容緩的任務(wù)。前列腺癌病因不明，與多種細(xì)胞因子的失衡密切相關(guān)，目前研究較多的是白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)家族成員。IL-17(亦稱IL-17A)主要由輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)分泌。此外，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等也可分泌。IL-17與其相應(yīng)的受體結(jié)合，經(jīng)多種信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使靶細(xì)胞合成及釋放多種炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)血管生成以及細(xì)胞增殖等，參與多種慢性炎癥和多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展[2]。隨著對(duì)前列腺癌發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-17A受體(IL-17RA)與前列腺癌的關(guān)系密切，因?yàn)樗鼈冊(cè)谇傲邢侔┙M織中表達(dá)水平明顯增加[3]。外源性給予IL-17A可顯著促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖，將IL-17A基因敲除后，小鼠前列腺癌移植瘤的生長(zhǎng)受到明顯抑制，且不易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但I(xiàn)L-17在前列腺癌中的確切作用機(jī)制仍不十分明確，以IL-17為靶點(diǎn)進(jìn)行前列腺癌開(kāi)展相應(yīng)的治療工作進(jìn)展緩慢，本文將IL-17與前列腺癌關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 IL-17家族介紹

IL-17最早是1993年由Rouvier從老鼠T細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞中分離提取出來(lái)的，命名為CTLA-8(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-8)后來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有類(lèi)似于細(xì)胞因子的效應(yīng)，更名為IL-17A[4-5]。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索和變性逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)，鑒定出五種IL-17A相關(guān)的細(xì)胞因子，它們與IL-17具有20%～50%的同源性[6]，即IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F[7]。其受體家族包括5個(gè)成員：IL-17RA(IL-17R)、IL-17RB(IL-17Rh1)、IL-17RC(IL-17RL)、IL-17RD和IL-17RE，所有成員與其配體一樣，具有序列同源性[8]。

IL-17A是目前研究比較廣泛的促炎性細(xì)胞因子，主要由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，在宿主防御微生物感染中發(fā)揮重要作用，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜、哮喘氣道、同種異體移植排斥反應(yīng)和其他慢性炎癥疾病中表達(dá)顯著升高。IL-17RA是IL-17A和IL-17F的共同受體，以脾臟和腎臟表達(dá)最為豐富，在腸上皮、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及肺、肝等多種細(xì)胞和組織中都有不同程度表達(dá)。IL-17家族與其相應(yīng)受體結(jié)合，可促進(jìn)多種細(xì)胞因子如TGF-α、TGF-β等一系列促進(jìn)炎癥的相關(guān)因子，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[9]。IL-17可以增加CXC趨化因子的表達(dá)水平，參與中性粒細(xì)胞的增殖、成熟以及趨化，并且使中性粒細(xì)胞在炎癥部位大量聚集，形成局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)腫瘤的發(fā)生及惡性進(jìn)展。IL-17同時(shí)具有促炎和抗感染的作用。IL-17在固有免疫以及適應(yīng)性免疫水平上都有非常重要的抗感染作用，但是其促炎作用會(huì)破壞感染器官的正常生理結(jié)構(gòu)與功能，使感染器官出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[10]。IL-17還能通過(guò)促進(jìn)腫瘤中血管的生成等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還可以通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的方式增加癌細(xì)胞對(duì)機(jī)體的進(jìn)一步侵害[11]。

2 IL-17在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制

大量文獻(xiàn)報(bào)道IL-17在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮雙刃劍的作用。一方面，IL-17可以通過(guò)促進(jìn)血管生成和腫瘤細(xì)胞的遷移促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)；但另一方面，IL-17也可促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)的免疫應(yīng)答抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

2.1 IL-17促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展

IL-17在炎癥相關(guān)性腫瘤中具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，主要依賴于周?chē)芎屠w維母細(xì)胞的血管生成能力。血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)的必要條件，因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)是一個(gè)血管生成依賴的過(guò)程，需要持續(xù)的新生血管提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是被廣泛認(rèn)可的顯著促進(jìn)腫瘤血管生成的重要因子，它能特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激其增生及移行，誘導(dǎo)新生血管的生成。有研究證實(shí)IL-17在膀胱癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌以及大腸癌組織表達(dá)均升高，同時(shí)VEGF的表達(dá)明顯增強(qiáng)，增加了腫瘤內(nèi)微血管密度[12]。如肺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，IL-17可以促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌分泌多種趨化因子，如CXCL1、CXCL5、CXCL6及CXCL8等，通過(guò)增加肺癌組織微血管的數(shù)量和密度來(lái)影響腫瘤的增殖[13-14]。

2.2 IL-17促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-17可通過(guò)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移到其他組織器官對(duì)機(jī)體造成傷害[15]。血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色，新生血管可以為腫瘤提供生長(zhǎng)所需的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在人類(lèi)的多種腫瘤如乳腺癌、胃癌、大腸癌和非小細(xì)胞肺癌等，腫瘤或腫瘤相關(guān)細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(VEGF-C)，而VEGF-C的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)[16]。如IL-17可通過(guò)上調(diào)VEGF-C的表達(dá)水平，參與非小細(xì)胞癌的淋巴管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，IL-17通過(guò)促進(jìn)淋巴管生成增加免疫細(xì)胞浸潤(rùn)(包括Th17細(xì)胞浸潤(rùn))促使腫瘤細(xì)胞向淋巴血管的轉(zhuǎn)移。已有大量研究證明IL-17A可通過(guò)激活STAT3通路上調(diào)VEGF的表達(dá)促進(jìn)腫瘤新生血管生成而增強(qiáng)腫瘤的血行擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。在肝細(xì)胞癌中，IL-17通過(guò)激活A(yù)KT介導(dǎo)IL-6生成，IL-6通過(guò)信號(hào)傳感器激活JAK2/STAT3信號(hào)上調(diào)VEGF、MMP2等的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[17]。

2.3 IL-17的抑瘤作用

盡管有許多報(bào)道顯示IL-17具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，但也有證據(jù)顯示IL-17可能具有抑制腫瘤的效應(yīng)。Muranski等證實(shí)腫瘤特異性Th17極化細(xì)胞能發(fā)揮較Th1更強(qiáng)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，而該作用嚴(yán)重依賴于γ-干擾素產(chǎn)物[18]。Th17細(xì)胞分泌的IL-17和γ-干擾素可以協(xié)同誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子CXCL9和CXCL10，招募效應(yīng)細(xì)胞至腫瘤微局部形成保護(hù)性腫瘤免疫，發(fā)揮抑制腫瘤的作用。局部浸潤(rùn)的Th17細(xì)胞增加腫瘤組織中的CCL2、CCL20的表達(dá)水平，招募樹(shù)突狀細(xì)胞聚集到腫瘤組織。樹(shù)突狀細(xì)胞向T細(xì)胞提呈腫瘤局部以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的腫瘤抗原，激活CD8+T細(xì)胞，使其發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19-20]。IL-17可以通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷活性來(lái)抑制血液系統(tǒng)腫瘤如肥大細(xì)胞瘤和漿細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)[21]。小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞MC38皮下注射接種到野生型和IL-17缺陷小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)IL-17缺陷小鼠的腫瘤生長(zhǎng)加速。為進(jìn)一步研究，把MC38細(xì)胞系靜脈注射至野生型和IL-17缺陷小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示IL-17缺乏小鼠的肺中比對(duì)照組小鼠觀察到更多的腫瘤轉(zhuǎn)移灶，提示內(nèi)源性IL-17可能在腫瘤免疫中起到保護(hù)作用。

3 IL-17與前列腺癌的關(guān)系

3.1 IL-17在前列腺癌表達(dá)增加

國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者針對(duì)IL-17A在前列腺癌組織的表達(dá)情況進(jìn)行了多方面的研究。應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法分別檢測(cè)多例正常前列腺、良性前列腺增生和前列腺癌組織中IL-17與IL-17RA的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-17RA在前列腺癌組織中的表達(dá)明顯高于良性前列腺增生和正常前列腺組織，但在良性前列腺增生和正常前列腺中的表達(dá)卻沒(méi)有明顯的差異[22]。在前列腺癌組織內(nèi)Th17細(xì)胞浸潤(rùn)增加，而Th17細(xì)胞通過(guò)活化和聚集中性粒細(xì)胞在促進(jìn)炎癥作用中發(fā)揮重要作用，并與其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17等共同參與前列腺癌免疫病理過(guò)程[24-25]。將IL-17受體C(IL-17RC)缺陷小鼠與PTEN條件突變小鼠雜交，探討其在前列腺癌中的作用發(fā)現(xiàn)，IL-17RC缺陷小鼠的前列腺腫瘤明顯比IL-17RC正常表達(dá)小鼠的前列腺腫瘤小，其侵襲能力以及增殖率也明顯低于IL-17RC正常表達(dá)小鼠[26]。

3.2 IL-17所參與的炎癥反應(yīng)與前列腺癌的關(guān)系

目前，很多研究結(jié)果表明，前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與前列腺組織發(fā)生炎性改變有很大的聯(lián)系，而炎癥過(guò)程的形成又是多方面因素共同作用的結(jié)果，例如炎性細(xì)胞的聚集、激活，炎癥因子的生成、釋放，而前列腺內(nèi)白細(xì)胞的功能也可能因?yàn)榫植垦装Y或惡性細(xì)胞微環(huán)境的不同而不同。IL-17及其產(chǎn)生細(xì)胞Th17所發(fā)揮的作用在慢性炎癥中明顯增加，IL-17在自身免疫相關(guān)疾病中也發(fā)揮了很大的功能。研究發(fā)現(xiàn)IL-17在前列腺增生性炎性萎縮(proliferative inflammatory atrophy，PIA)部位IL-17表達(dá)有明顯的增加。但前列腺組織炎癥和(或)前列腺腺癌部位產(chǎn)生的IL-17之間的相關(guān)性仍沒(méi)有完全的了解。Schaeffer[27]采用免疫組化方法檢測(cè)了30例前列腺癌患者根治術(shù)標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞聚集部位的IL-17表達(dá)水平明顯增加，并與前列腺癌、增殖性血管淋巴瘤性萎縮或良性前列腺增生有關(guān)系。PIA病變中IL-17表達(dá)細(xì)胞的積聚表明炎癥微環(huán)境可能支持前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展。現(xiàn)已證實(shí)IL-17等分子參與前列腺“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程[28]。目前也有很多研究表明，前列腺慢性炎癥與PIA有很大的相關(guān)性。高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤變可由增生性炎性萎縮轉(zhuǎn)化而來(lái)。上皮內(nèi)瘤變是前列腺介于良性和癌性之間的一種狀態(tài)，是前列腺癌的癌前病變，往往發(fā)展為前列腺癌。Klink等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，炎癥可能在包括前列腺癌在內(nèi)的許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起作用[29]。

3.3 衰老可導(dǎo)致前列腺組織IL-17表達(dá)水平增加

前列腺癌發(fā)病率與衰老后IL-17的表達(dá)水平密切相關(guān)，但衰老促進(jìn)前列腺癌發(fā)展的機(jī)制尚不清楚，衰老伴隨著免疫功能紊亂和IL-17等促炎細(xì)胞因子的釋放增加。隨著年齡的增長(zhǎng)，血液循環(huán)中IL-17的增加促進(jìn)了前列腺上皮細(xì)胞中的促炎信號(hào)，有助于腫瘤的發(fā)生。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，年輕T細(xì)胞衰老模擬小鼠和老年野生型小鼠的血清和脾臟中的CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯不同。衰老模擬小鼠的T細(xì)胞分泌IL-17水平升高，免疫系統(tǒng)的老化與IL-17水平的升高有關(guān)，IL-17刺激前列腺上皮細(xì)胞中的促炎性NF-κB和STAT3通路，激活與細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的程序。而通過(guò)阻斷衰老T細(xì)胞誘導(dǎo)的IL-17的表達(dá)，可以抑制腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)為IL-17可作為前列腺癌治療的新靶點(diǎn)提供了證據(jù)，說(shuō)明老年T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的失調(diào)可能直接導(dǎo)致前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加[30]。未來(lái)新的前列腺癌免疫療法可以針對(duì)T細(xì)胞衰老導(dǎo)致的IL-17表達(dá)水平開(kāi)展進(jìn)一步研究。

3.4 抑制IL-17的表達(dá)可延緩前列腺癌的發(fā)生發(fā)展

前列腺組織中IL-17的表達(dá)水平增加與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有著很大的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)通過(guò)構(gòu)建前列腺癌進(jìn)展程度不同的小鼠模型，并給予相同的抑IL-17表達(dá)藥物(尼達(dá)尼布Nintedanib)，觀察小鼠前列腺癌的進(jìn)展情況[31]。結(jié)果表明，接受尼達(dá)尼布治療的前列腺癌小鼠模型的前列腺癌組織中COX-2和IL-17水平均下降，延緩了前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，使組織損傷的發(fā)生率降低了20%以上，尤其是12-16周齡組。因此，通過(guò)使用IL-17抑制劑可以有效地延緩腫瘤的發(fā)展。盡管該藥物沒(méi)有直接抗炎效應(yīng)，但可降低炎癥細(xì)胞的聚集，從而導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的延緩或減輕前列腺癌的程度，使IL-17做為新的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行前列腺癌治療成為一種可能的臨床方法。

綜上所述，IL-17與前列腺癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密不可分，對(duì)前列腺癌發(fā)病的分子機(jī)制的研究及治療取得多項(xiàng)成果，IL-17作為炎癥反應(yīng)與免疫過(guò)程中重要的細(xì)胞因子，參與了腫瘤組織血管的生成、腫瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程以及腫瘤的侵襲與彌散，在腫瘤的發(fā)生與治療方面逐漸被廣泛關(guān)注。通過(guò)對(duì)IL-17及其受體IL-17R的研究，IL-17在腫瘤發(fā)病過(guò)程中的機(jī)制逐漸清晰，為針對(duì)IL-17及其受體IL-17R為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤新藥的設(shè)計(jì)，提供了新的思路與新的途徑。但I(xiàn)L-17在前列腺癌中的具體作用機(jī)制還沒(méi)有完全清晰，且IL-17家族其他成員的具體作用與作用機(jī)制亦有待研究，在其他疾病中的生物學(xué)作用仍不明確，尚需要更加深入的研究與探討。