帕金森病疼痛的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)研究進(jìn)展

趙麗麗，田 慧，姜立剛* (.吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)二療區(qū)，吉林 吉林 303；.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 08000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患病率僅次于癡呆，居于第二位[1]，主要病理特征為多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失。當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元丟失大于50%時(shí)，可發(fā)生運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀，前者有靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌張力障礙、姿勢(shì)步態(tài)異常等，后者包括認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁、疼痛等。疼痛是一種十分常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，存在于68%～95%的PD患者中[2]。疼痛的高發(fā)生率最近引起了大家的廣泛關(guān)注，埃塞俄比亞的Hirsi等[3]學(xué)者對(duì)該國(guó)家的兩個(gè)地區(qū)的PD患者疼痛進(jìn)行了橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)84%的PD患者有疼痛的癥狀，但只有18.4%接受了止痛治療。埃塞俄比亞作為PD患疼痛率較高的國(guó)家，然而對(duì)于疼痛并沒(méi)有很好的認(rèn)知及治療。同樣地Silverdale等[4]發(fā)現(xiàn)，在英國(guó)招募的1957名PD早、中期患者中顯示有1648人(85%)在評(píng)估時(shí)有疼痛癥狀。我國(guó)東部的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，與健康人群相比，PD患者疼痛發(fā)生率為56%，并且發(fā)生疼痛的PD患者中有76%的患者會(huì)出現(xiàn)多種疼痛，而接受治療的患者只有5.6%[5]。根據(jù)上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，PD疼痛的發(fā)生率很高，但是并沒(méi)有足夠高的治療率，主要原因可能是對(duì)于PD的疼痛診斷至今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而患者在就診時(shí)約40%不會(huì)對(duì)醫(yī)生闡述疼痛的感受[6]。所以PD疼痛容易被醫(yī)生及患者自身所忽視，但是PD疼痛給患者自身帶來(lái)的傷害不容忽視，其可導(dǎo)致PD患者的生活質(zhì)量下降[7]，所以在治療PD時(shí)應(yīng)關(guān)注疼痛給患者帶來(lái)的傷害，并加以干預(yù)。

1 疼痛與PD病理生理基礎(chǔ)

PD的運(yùn)動(dòng)癥狀主要是黑質(zhì)致密區(qū)多胺安能神經(jīng)元變性丟失，影響黑質(zhì)紋狀體通路，減少基底核和丘腦對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的刺激。PD的病理生理特征是殘存的神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成，但這一特點(diǎn)不只發(fā)生在黑質(zhì)致密部位，同樣發(fā)生在腦干神經(jīng)核細(xì)胞內(nèi)、皮層細(xì)胞內(nèi)，甚至在外周神經(jīng)元或肌間叢細(xì)胞內(nèi)[7]。中縫核和藍(lán)斑的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能功能障礙可解釋早期PD的部分疼痛癥狀[8-9]。細(xì)胞退化的確切機(jī)制尚未闡明，但被認(rèn)為涉及一系列事件，包括遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用受損：蛋白質(zhì)的加工、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、興奮性毒性、免疫調(diào)節(jié)異常和炎癥反應(yīng)[10]。

基底核在調(diào)節(jié)各種通路中起著核心作用，并作為一系列與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)和結(jié)合系統(tǒng)有關(guān)的并行傳導(dǎo)路的組成部分發(fā)揮作用。紋狀體神經(jīng)元對(duì)各種感覺(jué)刺激有反應(yīng)[11]。相關(guān)研究表明，中腦多巴胺能有四條路徑，其中兩條產(chǎn)生了腦內(nèi)大多數(shù)的多巴胺。黑質(zhì)紋狀體通路直接參與PD的形成，邊緣系統(tǒng)通路與反饋系統(tǒng)、中樞疼痛有關(guān)。后者與中腦皮質(zhì)下的腹側(cè)被蓋區(qū)相聯(lián)系，如伏隔核、丘腦和杏仁核。第三種通路，中腦皮質(zhì)通路通過(guò)腹側(cè)被蓋區(qū)與額葉前皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)之間的聯(lián)系影響情感與疼痛的感知[12]。腹側(cè)被蓋區(qū)的損傷可以增加疼痛的敏感性，而在同一區(qū)域給予電刺激有鎮(zhèn)痛作用[13]。上述這些神經(jīng)傳導(dǎo)通路與疼痛有關(guān)。中腦多巴胺通路與疼痛重疊，紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能減退使疼痛的刺激被放大，當(dāng)多巴胺水平下降時(shí)導(dǎo)致疼痛刺激產(chǎn)生[11]。同樣在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了多巴胺能的減少與PD相關(guān)疼痛有關(guān)。將幼兒期與成年期的大鼠用 6-羥基多巴進(jìn)行處理，建立多巴胺能耗竭的大鼠模型。多巴胺耗竭期間的成年期大鼠對(duì)熱的、化學(xué)的刺激誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏做出反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)在強(qiáng)直性疼痛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[14]。

有研究顯示，PD疼痛與PD患者疼痛閾值下降有關(guān)。Mylius等[15]學(xué)者通過(guò)對(duì)PD患者與健康人群進(jìn)行傷害性屈曲反射(反映脊髓傷害感受)熱和電痛閾來(lái)評(píng)估實(shí)驗(yàn)性疼痛敏感性的研究，發(fā)現(xiàn)PD患者傷害性屈曲反射的閾值低于健康人群，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的可能原因?yàn)榧怪d奮性的局部變化，或多巴胺能下降，而抑制減少，從而影響了傷害性的刺激傳入的信息。

2 影響PD疼痛的因素

相關(guān)研究表明，多種因素與PD患者相關(guān)疼痛有關(guān)。①抑郁：近年來(lái)相關(guān)研究顯示帕金森的疼痛可能受其他相關(guān)因素影響。Rana等學(xué)者在對(duì)PD患者疼痛與抑郁、睡眠關(guān)系的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，疼痛的嚴(yán)重程度、殘疾率與抑郁有關(guān)[16]。而在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，相比于未患抑郁癥的PD患者，患有抑郁的PD患者疼痛非常顯著，并且再次描述抑郁與PD疼痛相關(guān)[17]。相似地，林曉光等在探討PD疼痛的影響因素中發(fā)現(xiàn)，患有抑郁的PD患者疼痛發(fā)生率明顯升高，抑郁是PD疼痛的危險(xiǎn)因素[18]。②性別：影響PD疼痛的因素十分復(fù)雜。孫志宏等研究者在6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的大鼠疼痛模型中發(fā)現(xiàn)，雌性PD大鼠表現(xiàn)出更敏感、更強(qiáng)烈的痛樣行為[19]。同樣，Defazio等學(xué)者對(duì)來(lái)自意大利的四個(gè)診所的男性PD患者與女性PD患者進(jìn)行了相關(guān)的問(wèn)卷調(diào)查與評(píng)估，認(rèn)為女性PD患者更易患疼痛癥狀，而女性可能是PD疼痛的獨(dú)立相關(guān)因素[20]。而影響PD疼痛性別的機(jī)制考慮與基因、性激素、環(huán)境等有關(guān)[21]。③睡眠：在PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀的感覺(jué)障礙中，睡眠障礙、疼痛都十分常見(jiàn)，而且均會(huì)降低生活質(zhì)量。對(duì)PD患者進(jìn)行隔夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，觀察睡眠與PD疼痛的關(guān)系，F(xiàn)u等學(xué)者發(fā)現(xiàn)睡眠持續(xù)中斷、睡眠結(jié)構(gòu)改變與PD疼痛有關(guān)[22]。

3 PD相關(guān)疼痛的分類(lèi)

①肌肉骨骼疼痛：該項(xiàng)疼痛類(lèi)型的機(jī)制通常是由于患肢的肌肉與關(guān)節(jié)缺乏運(yùn)動(dòng)，走路姿勢(shì)不正常，運(yùn)動(dòng)的僵硬和笨拙導(dǎo)致的疼痛。這也是PD疼痛占比最高(40%～75%)的疼痛類(lèi)型。②根性和神經(jīng)痛：疼痛與不適被局限于一個(gè)神經(jīng)或根的區(qū)域。在一項(xiàng)關(guān)于PD疼痛的報(bào)告中指出根性和神經(jīng)痛占比14%。而一些研究將冷的感覺(jué)異常、麻木、麻刺感歸為中樞性疼痛，實(shí)際的百分比可能要大于所給的數(shù)據(jù)。③肌張力障礙型疼痛：肌張力障礙是指持續(xù)的，強(qiáng)有力的扭曲運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致不正確的姿勢(shì)和畸形。這一類(lèi)型的疼痛，可能是每個(gè)PD患者所經(jīng)歷的最痛苦的癥狀(占比可達(dá)10%～70%)。④中樞性疼痛：這一類(lèi)型的疼痛被認(rèn)為是疾病發(fā)生、發(fā)展的自身結(jié)果，與疾病本身的病理改變有關(guān)，而與肌肉萎縮，僵硬或肌肉骨骼原因無(wú)關(guān)。該類(lèi)型疼痛相對(duì)來(lái)說(shuō)比較罕見(jiàn)。⑤靜坐不能：多動(dòng)不安是比較頻繁發(fā)生的一個(gè)潛在的使PD患者殘疾的煩惱。PD患者的靜坐不能是指自己主觀內(nèi)心產(chǎn)生的一種持續(xù)存在不能忍受的煩亂不安，以持續(xù)不斷地移動(dòng)或改變姿勢(shì)為主要表現(xiàn)[23-24]。

4 PD疼痛的治療

4.1 藥物治療

PD疼痛的藥物治療大體可分以下幾類(lèi)。①多巴胺能藥物：相關(guān)研究表明左旋多巴可以緩解PD相關(guān)疼痛，在開(kāi)期與關(guān)期均有效，同時(shí)增加PD患者疼痛閾值，而對(duì)正常健康人無(wú)此作用。多巴胺受體激動(dòng)劑，羅替戈汀可以有效緩解PD相關(guān)疼痛癥狀[25]。②阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：傳統(tǒng)弱阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥包括曲馬多，可以緩解骨骼肌肉相關(guān)疼痛[26]。③肉毒桿菌毒素：相關(guān)報(bào)道認(rèn)為，肉毒桿菌毒素可以用于對(duì)PD疼痛的治療。Bruno等回顧性分析160例注射肉毒桿菌毒素的PD患者，PD疼痛占比50.6%，81%的PD患者疼痛癥狀得到改善，在隨訪后發(fā)現(xiàn)其療效性和安全性明顯[27]。⑤抗癲癇藥：相關(guān)報(bào)道認(rèn)為，普瑞巴林可以用于改善PD疼痛癥狀，主要緩解疼痛類(lèi)型為神經(jīng)根性疼痛，同時(shí)有益于提高PD患者的睡眠質(zhì)量[28]。⑥抗抑郁藥物：相關(guān)研究表明度洛西汀可能對(duì)治療有效PD中樞性疼痛[29]。賀曉琴等的研究同樣認(rèn)為度洛西汀可用于治療PD疼痛，與美多巴組相比，治療PD疼痛的不良反應(yīng)發(fā)生率更低[30]。⑦非甾體類(lèi)抗炎藥物：該類(lèi)藥物對(duì)骨骼肌肉類(lèi)疼痛效果明顯，尤其當(dāng)PD患者合并風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)效果尤為明顯[31]。

4.2 手術(shù)治療

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和完善，手術(shù)治療帕金森疼痛被大家廣泛關(guān)注用于治療PD相關(guān)疼痛。① 腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)：相關(guān)報(bào)道認(rèn)為，DBS不僅用于治療PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，還可用于治療PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀疼痛。Marques等學(xué)者對(duì)24例接受丘腦底核深部電刺激的PD患者進(jìn)行了相關(guān)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)67%的PD患者具有顯著的疼痛緩解，并長(zhǎng)期獲益[32]。②蒼白球毀損術(shù)：有研究顯示，蒼白球毀損可以治療PD患者的感覺(jué)障礙，如PD相關(guān)疼痛。王學(xué)廉等學(xué)者對(duì)PD相關(guān)疼痛的21位患者進(jìn)行蒼白球毀損術(shù)后隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周PD疼痛緩解，而常見(jiàn)的骨骼肌類(lèi)型疼痛緩解率為88%[33]。③脊髓刺激：(spinal cord stimulation，SCS)近年來(lái)，相關(guān)研究表明，SCS可以緩解PD疼痛。Nishioka等研究者對(duì)3名PD患者進(jìn)行了SCS對(duì)慢性疼痛和PD運(yùn)動(dòng)癥狀的影響評(píng)估[35]。3位患者均患有彎腰姿勢(shì)和疼痛，對(duì)鎮(zhèn)痛藥有抵抗力。并在SCS之前和之后使用視覺(jué)模擬量表和廣泛疼痛指數(shù)評(píng)估疼痛。SCS插入后，患者的慢性疼痛在下背部和四肢均下降。

4.3 藥物治療

PD的患病人數(shù)呈上升趨勢(shì)，受到廣泛關(guān)注，而疼痛做為PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀帶給患者的痛楚應(yīng)給予高度重視。目前對(duì)于PD疼痛的發(fā)病機(jī)制、診斷尚沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以治療的盲目性較大。根據(jù)相關(guān)研究可知，PD疼痛主要為藥物治療，近年來(lái)關(guān)于手術(shù)治療PD疼痛的報(bào)道也在增多。希望通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究探討PD疼痛的發(fā)病機(jī)制，找尋到更好的治療方法，減輕PD患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量。