五味子有效成分治療藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

宋麗麗，宋鑫迪，王國慶，李正祎

(1.北華大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林 吉林 132013；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

五味子為木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實(shí)，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。五味子含有多種成分，主要有木脂素類、揮發(fā)油類、三萜類、黃酮類、多糖類等，可用于治療陰陽兩虛的肝腎不足[1]。其藥理研究表明，五味子具有多種生物活性，包括保肝、抗炎、抗癌、抗病毒、抗氧化和解毒等[2]。聯(lián)苯環(huán)辛二烯木脂素是五味子主要活性化合物，聯(lián)苯雙酯(dimethyl dicarboxylate biphenyl，DDB)和雙環(huán)醇是五味子丙素的合成類似物，五味子丙素是五味子果實(shí)中最有效的抗肝損傷化合物[2]。

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)為在沒有其他可確定原因的情況下，由于異種生物、草藥或藥物導(dǎo)致的肝損傷、肝功能障礙或肝血清學(xué)異常。DILI的主要致病因素是細(xì)胞器應(yīng)激或肝細(xì)胞死亡以及由藥物或藥物代謝物在肝臟中積累而引起的炎癥[3]。根據(jù)生物標(biāo)志物及其血清水平，可分為肝細(xì)胞DILI、膽汁淤積性DILI或混合DILI。藥物引起的膽管損傷是膽汁淤積性DILI的一個(gè)子類別。

1 五味子有效成分治療藥物性肝損傷

1.1 對抗結(jié)核藥物性肝損傷的功效

肝損傷是接受抗結(jié)核藥物治療的患者中最常見的并發(fā)癥之一[4]。盡管異煙肼會(huì)引起肝功能衰竭，但它仍是結(jié)核病治療的主要手段。有毒代謝物是異煙肼引起肝損傷的主要原因[5]。

在一項(xiàng)研究中，將100例接受抗結(jié)核藥物治療的患者平均分為五味子觀察組和對照組，觀察組用五味子粉膠囊治療(牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司)。觀察組的肝損傷發(fā)生率為12%，而對照組為28%[6]。有研究表明，使用五味子膠囊(深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院)治療后，由肝損傷在觀察組(47%)與對照組(77%)的發(fā)生率可見，五味子膠囊可顯著降低結(jié)核病患者中抗結(jié)核藥物DILI的發(fā)生率。與治療前相比，對照組抗結(jié)核治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotr ansferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspeptidase,γ-GT)水平明顯高于觀察組[7]。這表明，五味子膠囊可有效預(yù)防包括膽管損傷在內(nèi)的抗結(jié)核DILI。

1.2 對抗癌藥物性肝損傷的功效

抗癌藥可引起肝細(xì)胞損傷、膽汁淤積或混合性肝損傷。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是抗癌藥物DILI的主要致病因素[8]。臨床研究表明，DDB可有效治療抗癌藥物DILI。在79位受試者(5-氟尿嘧啶肝損傷)中，有26位接受DDB治療，24位接受谷胱甘肽治療，29位使用多烯磷脂酰膽堿持續(xù)治療10 d。三組患者的ALT和TBIL水平明顯下降，治療有效率分別為80.77%、87.5%和89.66%[9]。

雙環(huán)醇對胃癌患者化療所致肝損傷有很好的保護(hù)效果。將100例因胃癌化療造成肝損傷的患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對照組(各50例)。實(shí)驗(yàn)組采用化療聯(lián)合雙環(huán)醇(北京協(xié)和藥廠)治療，不服用其他相關(guān)藥物。對照組患者采用化療聯(lián)合甘草酸二胺(正大天晴)。經(jīng)治療，實(shí)驗(yàn)組患者的血清ALT和TBIL水平明顯降低，對照組患者稍有降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.936，P<0.05)[10]。

1.3 對免疫抑制劑引起肝損傷的功效

接受固體器官移植的患者通常需服用他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司和硫唑嘌呤等免疫抑制劑[11]。預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇可有效抵抗免疫抑制劑引起的肝損傷。將745名受試者分為對照組289名(常用的免疫抑制劑治療)和雙環(huán)合劑治療組456名(雙環(huán)醇：25 mg，3次/d，口服)。發(fā)現(xiàn)雙環(huán)合劑治療組中22名患者(4.82%)有肝損傷，而對照組為60名(20.76%)。兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[12]。由此可見，治療劑量的雙環(huán)醇對腎移植患者保肝降酶作用較顯著。

1.4 對他汀類藥物引起肝損傷的功效

他汀類藥物是治療心血管疾病最廣泛的處方藥物之一[13]。他汀類藥物引起的不良反應(yīng)中，DILI的發(fā)生率約占57%[14]。在157位患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)的對照研究，以探討雙環(huán)醇在治療他汀類藥物引起肝損傷中的功效。在治療4周后，雙環(huán)醇治療組(79例)和對照組(78例)的血清ALT正常化率分別為74.68%和46.15%[15]。

1.5 對抗精神病藥物性肝損傷的功效

抗精神病藥可以不同程度地誘發(fā)肝損傷[16]。第2代抗精神病藥(如依匹哌唑和奧氮平)，由于其有毒代謝物在肝臟中的積累而引起肝損傷。臨床試驗(yàn)表明雙環(huán)醇可有效治療抗精神病藥物DILI。在74例抗精神病性DILI患者中，34例采用甘草酸二銨膠囊(江蘇潤邦藥業(yè))，40例使用雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠)。經(jīng)過4周的治療，雙環(huán)醇組血清中ALT、AST、γ-GT和TBIL的水平明顯降低[16]。

2 五味子有效成分治療藥物性肝損傷的潛在機(jī)制

細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)介導(dǎo)的有毒代謝產(chǎn)物形成、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是引起DILI的主要致病機(jī)制。

2.1 CYP450活性調(diào)節(jié)

據(jù)報(bào)道，五味子通過抑制CYP450酶的活性來抑制藥物的生物轉(zhuǎn)化，從而改善DILI。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，用五指片(五味子提取物)預(yù)處理可保護(hù)肝臟免受對乙酰氨基酚(APAP)誘導(dǎo)的傷害。在使用五指片治療后，小鼠肝微粒體的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A11的活性顯著降低，有毒的N-乙?；鶎Ρ锦珌啺?N-acetyl-p-benzoquinone,NAPQI)形成被抑制，從而促進(jìn)肝再生[17]。Jiang等[18]還報(bào)道五味子甲素、乙素、丙素、醇乙、醇甲等幾種木質(zhì)素類活性成分可通過抑制CYP2E1、CPY1A2和CYP3A11活性，繼而抑制APAP活性代謝產(chǎn)物的生成，改善APAP導(dǎo)致的肝損傷。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，CYP2E1負(fù)責(zé)在肝臟中將異煙肼轉(zhuǎn)化為有毒代謝產(chǎn)物，雙環(huán)醇能夠保護(hù)肝臟免受抗結(jié)核藥異煙肼誘導(dǎo)的傷害，而CYP2E1的酶活性與雙環(huán)醇的肝保護(hù)作用有關(guān)[19]。還有報(bào)道稱[20]，五指片可抑制CYP2E1的表達(dá)，并通過減輕氧化應(yīng)激來保護(hù)肝臟免受乙醇引起的損害。

2.2 抗氧化

過量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)引起的氧化應(yīng)激是肝損傷的常見機(jī)制[21]。使用五味子有效成分進(jìn)行預(yù)處理，可使抗氧化防御系統(tǒng)增強(qiáng)[包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)]。如，五味子木脂素類成分可減輕四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的小鼠肝損傷，其有效成分可增強(qiáng)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase，GST)、SOD和GSH-Px的活性，并抑制肝組織中的脂質(zhì)過氧化作用來減輕CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷[22]。

2.3 抗 炎

Kang等[23]發(fā)現(xiàn)，五味子木脂素有效成分可通過抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，而且五味子有效成分與介導(dǎo)NF-κB依賴性炎癥途徑的抑制與絲裂原活化蛋白激酶的失活有關(guān)。在CCl4中毒的小鼠中，用五味子木脂素有效成分進(jìn)行預(yù)處理可降低磷酸化型NF-κB(p-NF-κB)的蛋白水平，并抑制促炎細(xì)胞因子——α腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和IL-6的表達(dá)。

2.4 抑制細(xì)胞凋亡

氧化應(yīng)激介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生可導(dǎo)致各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡和存活。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)信號傳導(dǎo)途徑在DILI發(fā)作時(shí)被激活[24]。研究顯示，抑制JNK激活與五味子有效成分對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞凋亡的抑制作用有關(guān)[22]。

五味子在我國多被用于治療肝臟相關(guān)疾病，盡管已證明五味子有效成分對DILI有良好的療效，但仍缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。大多數(shù)臨床研究都存在一定的缺陷，例如樣本量小以及結(jié)果評估的參數(shù)有限。因此，需要高質(zhì)量的研究來證實(shí)五味子衍生藥物在治療DILI中的功效和安全性。除了抗結(jié)核、抗癌、免疫抑制、抗精神病藥物和他汀類藥物，其他藥物，例如抗心律失常藥、抗生素和抗甲狀腺藥也會(huì)引起肝損傷。五味子衍生的藥物是否對本綜述中未提及的藥物引起的肝損傷具有保護(hù)作用，尚待研究。

實(shí)驗(yàn)研究表明，五味子木脂素類有效成分能夠保護(hù)肝臟免受異種生物(如CCl4、APAP和乙醇)誘導(dǎo)的傷害。細(xì)胞和動(dòng)物研究表明，CYP450酶活性的調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎和促進(jìn)肝再生是五味子抗肝損傷的主要機(jī)制。未來可以使用更多現(xiàn)代方法全面描述五味子的肝保護(hù)作用的分子機(jī)制。