慢性間歇性低壓低氧的保護(hù)作用研究進(jìn)展

韋萌欣，竇佳文，陳佰旭，陳志瑩，范紅艷，任 曠

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：a.藥學(xué)院，b.臨床醫(yī)學(xué)院，c.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

高原與平原主要區(qū)別是海拔高度的差異。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，將海拔3 km以上并對(duì)人體產(chǎn)生明顯反應(yīng)的地區(qū)稱為高原。高原環(huán)境的特征為低溫、低壓、低氧。在高原環(huán)境下會(huì)誘發(fā)高原肺或腦水腫等，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，高原環(huán)境有效地應(yīng)用于體育訓(xùn)練中，因此，深受研究者的關(guān)注。目前，人類主要運(yùn)用低壓氧艙模擬高原環(huán)境，以慢性間歇性低壓低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)進(jìn)行干預(yù)，觀察其在高原訓(xùn)練中的作用及防治疾病的效果。本文對(duì)CIHH的保護(hù)作用作一綜述。

1 CIHH在高原訓(xùn)練中的作用

在適宜海拔的高原上進(jìn)行有期限、有計(jì)劃地專項(xiàng)訓(xùn)練稱為高原訓(xùn)練。吉林省速滑女性運(yùn)動(dòng)員經(jīng)CIHH干預(yù)，10 h/d，海拔2.3～2.5 km低壓氧艙模擬環(huán)境，賽前連續(xù)28 d，白天在平原正常訓(xùn)練，成績(jī)得到提升的同時(shí)，機(jī)體攝氧、利用氧和血液輸送氧氣的能力均提高[1]。

步政龍等研究表明運(yùn)動(dòng)員從海拔2.6 km到海拔1.6 km各進(jìn)行為期2周的訓(xùn)練，結(jié)束后發(fā)現(xiàn)遞進(jìn)間歇跑成績(jī)得到提升，低氧耐受、載氧及肌肉利用氧能力提高。這與促紅細(xì)胞生成素的分泌，紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白含量增加有關(guān)[2]。男性運(yùn)動(dòng)員在高原訓(xùn)練4周后，長(zhǎng)跑速度得到提升，血乳酸水平高，考慮為機(jī)體的糖酵解供能能力相應(yīng)提高所致，但訓(xùn)練時(shí)間持續(xù)過長(zhǎng)、訓(xùn)練負(fù)荷太大會(huì)造成體內(nèi)乳酸堆積，抑制糖酵解供能，引發(fā)疲勞。因肌酸激酶(creatine kinase,CK)主要存在于骨骼肌中，當(dāng)機(jī)體CK活性增強(qiáng)會(huì)產(chǎn)生肌肉酸痛，因此控制CK含量是把控高原訓(xùn)練的一種方法[3]。

2 CIHH對(duì)心臟的保護(hù)作用

2.1 CIHH增強(qiáng)心肌缺氧耐受能力

大量研究顯示CIHH可增強(qiáng)心肌抗缺血損傷的能力。研究表明CIHH可在缺血/再灌注過程發(fā)揮作用，其機(jī)制可能為調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1表達(dá)和糖脂代謝水平,增加超氧化物歧化酶2和過氧化氫酶表達(dá),增加鈉鉀ATP酶活性,乳酸脫氫酶含量降低[4-7]。

海拔3 km，5 h/d，分別持續(xù)28 d和42 d的處理后，心肌梗死范圍減小，血壓顯著恢復(fù)，其機(jī)制為增強(qiáng)心肌的抗氧化能力及超氧化物歧化酶活性。此外，CIHH增強(qiáng)心肌保護(hù)能力與性別、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度有關(guān)[8-9]。干預(yù)42 d可以降低鈣超載，通過保護(hù)缺血再灌注損傷期INa/Ca和鈉鈣交換體亞型1蛋白而發(fā)揮作用[10]。Anmol實(shí)驗(yàn)證實(shí)海拔2.5 km治療1周后可以通過改變肺動(dòng)脈功能減小心肌梗死面積和增加心室功能[11]。

2.2 CIHH改善心肌結(jié)構(gòu)與功能

28 d(5 km，6 h/d)預(yù)處理，可減輕大鼠心臟放射性損傷，改善擴(kuò)張型心肌病心臟的形態(tài)和功能，抑制心臟的擴(kuò)張性。機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的mRNA及心肌組織低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxic inducible factor-1α，HIF-1α)的上調(diào)有關(guān)[12-13]。海拔4.6 km，缺氧與常氧各4 d，連續(xù)4個(gè)周期，可增加心臟的抗氧化酶，表明CIHH對(duì)心血管系統(tǒng)具保護(hù)作用[14-15]。海拔5 km，6 h/d，持續(xù)42 d干預(yù)，可以有效抑制心肌肥厚和心功能損傷，對(duì)抗血壓升高以及改善胰島素抵抗。機(jī)制可能為心臟的抗氧化能力增強(qiáng)，促進(jìn)內(nèi)源性抗凋亡因子2(Bcl-2)下調(diào)，抑制細(xì)胞凋亡基因(Bax)上調(diào)，阻止心肌細(xì)胞凋亡[16-17]。

3 CIHH的降壓作用

經(jīng)海拔5 km，28 d，6 h/d的干預(yù)治療，CIHH可通過增強(qiáng)阻力血管的舒張和減弱收縮，血管緊張素Ⅱ(angiontoninⅡ,AngⅡ)等指標(biāo)。表明CIHH具有多種途徑發(fā)揮降壓機(jī)制：降低交感神經(jīng)活性，降低單體G蛋白表達(dá)，上調(diào)神經(jīng)元型一氧化氮合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)，增加NO產(chǎn)生等[18-20]。

CIHH預(yù)處理后的小動(dòng)脈eNOS等表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)小動(dòng)脈舒張；抑制血管平滑肌病理性增殖和表型轉(zhuǎn)換；改善T細(xì)胞增殖/凋亡比例失調(diào)；抑制炎癥和細(xì)胞增殖預(yù)防肺動(dòng)脈高壓[21-23]。經(jīng)CIHH處理大鼠發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇激酶途徑可增加胸主動(dòng)脈eNOS表達(dá)，誘導(dǎo)胸主動(dòng)脈舒張，增加NO含量等發(fā)揮降壓作用。此外，CIHH增強(qiáng)胸主動(dòng)脈對(duì)去甲腎上腺素的收縮反應(yīng)，但同時(shí)也降低了胸主動(dòng)脈對(duì)AngⅡ的收縮反應(yīng)。CIHH(5 km、6 h/d)干預(yù)可增加NO濃度，減弱AngⅡ的收縮反應(yīng)，發(fā)揮抵抗高血壓作用[24-26]。

4 CIHH對(duì)腦組織的保護(hù)作用

持續(xù)30 d的CIHH(3 km、5 h/d)處理，通過上調(diào)Bcl-2和下調(diào)核內(nèi)磷酸化蛋白表達(dá)對(duì)大鼠低氧損傷后的皮層起保護(hù)作用。海拔5 km，28 d的CIHH預(yù)處理促進(jìn)海馬錐體神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的p-p38 MAPK上調(diào)；減輕放射性海馬損傷。可能為通過增加細(xì)胞自噬、抑制海馬區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激起保護(hù)作用[27-29]。6 h/d的CIHH抑制癲癇發(fā)作可能與海馬的氧化應(yīng)激能力有關(guān)。CIHH能改善創(chuàng)傷性大鼠腦損傷造成的學(xué)習(xí)記憶障礙及抗抑郁和焦慮作用，但會(huì)損傷協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力，這為腦部疾病的治療提供新思路[30-32]。

5 CIHH的抗炎作用

一般認(rèn)為急性低氧可對(duì)人體的免疫系統(tǒng)造成損害。而大鼠分別進(jìn)行14、28和42 d，5 h/d，海拔3 km處理，可對(duì)抗急性低氧導(dǎo)致的大鼠淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷。據(jù)報(bào)道，28 d(5 km，6 h/d)的CIHH預(yù)處理可抑制IL-6和TNF-α的表達(dá)，降低野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生并可抑制細(xì)胞增殖[33-34]。

關(guān)節(jié)炎是感染或其他因素引起的炎性疾病，具有難治愈易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。大鼠經(jīng)海拔3 km，5 h/d，CIHH預(yù)處理28 d，其患炎癥率低與HIF-1α-NF-κB等有關(guān)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與Bcl-2或Bax表達(dá)有關(guān)[35-36]，表明CIHH處理可發(fā)揮抗炎作用。

6 CIHH對(duì)糖尿病癥狀的改善作用

我國西藏拉薩地區(qū)糖尿病患病率在全國處于低水平。田彥明研究發(fā)現(xiàn)，海拔為5 km，6 h/d，持續(xù)28 d的CIHH處理可降低2型糖尿病大鼠血脂血壓水平，改善其胰島素抵抗，可能與抑制肝臟的糖異生有關(guān)。因缺氧而介導(dǎo)的AMP蛋白激酶激活，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4向細(xì)胞易位，可增加胰島素敏感性[37-38]。

綜上所述，慢性間歇性低壓低氧不僅可以應(yīng)用在體育訓(xùn)練中，也可在心臟病、高血壓、關(guān)節(jié)炎、糖尿病等疾病的防治中起作用。但對(duì)其機(jī)制還需要進(jìn)行不斷地研究，以便更好地服務(wù)于臨床。