PARP抑制劑抗腫瘤作用及機(jī)制研究進(jìn)展

陳晨，鄒暢，何志巍

·綜述·

PARP抑制劑抗腫瘤作用及機(jī)制研究進(jìn)展

陳晨，鄒暢，何志巍

523808 東莞，廣東醫(yī)科大學(xué)中美聯(lián)合癌癥研究所病理生理學(xué)教研室（陳晨、何志?。?；518020 深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院）臨床醫(yī)學(xué)研究中心（鄒暢）

近年來(lái)，隨著癌癥治療手段的不斷進(jìn)步，雖然到 2017 年癌癥死亡率總體下降 29%，但仍然是威脅全球人類(lèi)生命健康的第二大疾病[1]，癌癥的治療現(xiàn)狀依然嚴(yán)峻。因晚期癌癥患者放化療及手術(shù)的局限性，分子靶向治療逐漸成為國(guó)內(nèi)外抗腫瘤研究的焦點(diǎn)，聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（poly(ADP-ribose) polymerase，PARP）抑制劑在這些年已取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，此文重點(diǎn)圍繞 PARP 抑制劑最新臨床前及臨床研究進(jìn)展，從藥物對(duì)腫瘤的療效及作用機(jī)制方面展開(kāi)綜述。

1 PARP 抑制劑概述

PARP 抑制劑最早被開(kāi)發(fā)用于提高放療和化療的敏感性，因 PARP 依賴(lài)的修復(fù)機(jī)制可以修復(fù)化療藥物或電離輻射誘發(fā)的癌細(xì)胞 DNA 單鏈斷裂，從而使腫瘤細(xì)胞存活，所以 PARP 抑制劑聯(lián)合放、化療有望阻止 DNA 修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。雖然與放化療聯(lián)用增敏的文章都有報(bào)道[2-5]，但迄今為止，還沒(méi)有 PARP 抑制劑被批準(zhǔn)與化療或放療聯(lián)用。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]兩項(xiàng)研究首次確認(rèn) PARP 抑制劑對(duì)乳腺癌基因（breast cancer gene，BRCA）突變的腫瘤會(huì)產(chǎn)生聯(lián)合致死作用，這為腫瘤治療提供新的思路，即利用腫瘤自身缺陷單純通過(guò) DNA 修復(fù)酶抑制劑殺死腫瘤。2009 年，一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)在人體中再次驗(yàn)證該實(shí)驗(yàn)結(jié)果[8]。2014 年全世界第一個(gè) PARP 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療卵巢癌[9]，隨后在 2016 年和 2017 年，PARP 抑制劑魯卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）先后出現(xiàn)。截至現(xiàn)在，連同塔拉唑帕尼（talazoparib）已經(jīng)有 4 個(gè) PARP 抑制劑靶向藥物被 FDA 批準(zhǔn)上市。

2 PARP 抑制劑抗腫瘤作用

2.1 卵巢癌

卵巢癌通常發(fā)現(xiàn)較晚，前期治療很大程度依賴(lài)手術(shù)和鉑類(lèi)化療[10]，一旦手術(shù)有殘留病灶及鉑類(lèi)治療結(jié)束后，患者很大概率會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)及鉑耐藥復(fù)發(fā)，前者指化療結(jié)束后 6 個(gè)月及以上的復(fù)發(fā)，后者指化療結(jié)束后不足 6 個(gè)月的復(fù)發(fā)。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南批準(zhǔn)用于卵巢癌的 PARP 抑制劑有奧拉帕尼、尼拉帕尼和魯卡帕尼。奧拉帕尼[11]及尼拉帕尼[12]批準(zhǔn)用于鉑敏感復(fù)發(fā)患者在含鉑化療達(dá)到完全或部分緩解后的維持治療，可以顯著延長(zhǎng)患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）。在 SOLO-1 研究的結(jié)果[13]顯示，奧拉帕尼用于一線維持治療可以顯著提高 BRCA 突變卵巢癌患者的 PFS。由此可見(jiàn) PARP 抑制劑的出現(xiàn)讓卵巢癌的治療發(fā)生重大改進(jìn)。

2.2 乳腺癌

據(jù) Robson 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，接受奧拉帕尼治療的胚系 BRCA 突變和轉(zhuǎn)移性人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌的患者，比標(biāo)準(zhǔn)治療 PFS 延長(zhǎng) 2.8 個(gè)月。這是首次發(fā)現(xiàn) PARP 抑制劑能夠提高轉(zhuǎn)移性遺傳性乳腺癌的 PFS。另一個(gè) PARP 抑制劑塔拉唑帕尼也開(kāi)展了相似的研究。2018 年 Litton 等[15]開(kāi)展了 EMBRACA 臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，胚系BRCA1/2 突變的晚期乳腺癌患者，單藥塔拉唑帕尼的 PFS 相比于標(biāo)準(zhǔn)治療延長(zhǎng) 3 個(gè)月。長(zhǎng)期以來(lái)，由于缺乏有效的分子靶點(diǎn)，三陰乳腺癌的靶向治療效果不佳，PARP 抑制劑的出現(xiàn)為三陰乳腺癌的靶向治療提供了可能。

2.3 前列腺癌

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是該領(lǐng)域的難題，研究顯示存在 BRCA1/2、ATM 等同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因突變，以及其他 DNA 損傷修復(fù)通路基因突變的患者，在 mCRPC 中占到近 1/4[16]。因此PARP 抑制劑為解決這一難題提供可能。2020 年 5 月 FDA 批準(zhǔn) PARP 抑制劑魯卡帕尼用于攜帶有害的 BRCA 基因突變，并且已經(jīng)進(jìn)行過(guò)雄激素受體靶向治療和紫杉醇化療 mCRPC患者的治療。同月 FDA 批準(zhǔn)奧拉帕尼用于胚系或 HR 突變并經(jīng)恩雜魯胺/阿比特龍治療的 mCRPC，治療組 PFS（7.4 個(gè)月）顯著優(yōu)于對(duì)照組（3.6 個(gè)月）[17]。兩款藥物接連上市，預(yù)示著 mCRPC 進(jìn)入 PARP 抑制劑治療的時(shí)代。

2.4 胰腺癌

伴隨著精準(zhǔn)治療的到來(lái)，雖然癌癥的治療從放化療發(fā)展到分子靶向治療，但是近些年胰腺癌的治療進(jìn)展仍然還是通過(guò)化療方案的改進(jìn)實(shí)現(xiàn)的[18-19]。文獻(xiàn)[20]通過(guò)對(duì) 150 例胰腺導(dǎo)管腺癌標(biāo)本進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組綜合分析，發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中也存在許多 DNA 修復(fù)缺陷的基因突變，這讓 PARP 抑制劑發(fā)揮作用成為可能。2019 年 7 月，POLO 臨床試驗(yàn)[21]評(píng)估奧拉帕尼用于種系 BRCA 突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線含鉑化療后的維持治療的療效，結(jié)果顯示奧拉帕尼治療和安慰劑組相比，PFS 延長(zhǎng) 3.6 個(gè)月。鼠科肉瘤病毒（KRAS）和腫瘤抑制基因 TP53 是胰腺癌中最常見(jiàn)的兩大基因突變[22]，前者的抑制劑在 2019 年[23]研制成功，但是 TP53 仍然沒(méi)有進(jìn)展，因此胰腺癌的靶向治療難度很大，PARP 抑制劑的出現(xiàn)可以豐富胰腺癌靶向治療的手段。

2.5 其他癌

肺癌是全球死亡率最高的癌癥，Ji 等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn) HR 基因在肺癌患者中經(jīng)常發(fā)生突變，使用奧拉帕尼特異性地處理 BRCA1 或 BRCA2 缺失的肺腺癌細(xì)胞系 A549，細(xì)胞明顯發(fā)生凋亡。肺癌中的小細(xì)胞肺癌（SCLC）是惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，晚期主要以化療為主，F(xiàn)arago 等[25]研究發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼、替莫唑胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性 SCLC 具有很好的臨床療效。另外 Bang 等[26]開(kāi)展 II 期雙盲研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑/紫杉醇相比，奧拉帕里布/紫杉醇組顯著提高胃癌總生存率，因此奧拉帕利/紫杉醇對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌患者也有效果。2021 年，Zhang 等[27]研究發(fā)現(xiàn)缺乏卵泡蛋白的腎細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)奧拉帕尼治療敏感，原因是 BRCA1 A 復(fù)合物相關(guān)的 DNA 修復(fù)能力受損。除此之外，PARP 抑制劑在 HR 修復(fù)異常的喉鱗狀細(xì)胞癌[28]和鼻咽癌[29]等癌癥中都有一定的療效，因此 PARP 抑制劑有成為廣譜抗癌藥的潛質(zhì)，在多種癌癥中都發(fā)揮作用。

3 PARP 抑制劑抗腫瘤的作用機(jī)制

3.1 同源重組修復(fù)缺陷

人體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞每天都要產(chǎn)生 10 萬(wàn)個(gè)單鏈 DNA 損傷[30]，為了維持細(xì)胞正常的生理功能，細(xì)胞必須通過(guò)精密的修復(fù)途徑使受損的 DNA 得到及時(shí)準(zhǔn)確的修復(fù)，單鏈損傷主要依賴(lài)于 PARP，包括 PARP1、2 等共 17 種酶，它們功能各異[31]。其中 PARP1 是發(fā)揮修復(fù)功能的主要蛋白[32]，參與單鏈損傷發(fā)生的堿基切除修復(fù)。而雙鏈 DNA 損傷的修復(fù)方式有許多種，其中最重要的有兩種，一種是非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）修復(fù)，速度快，但是會(huì)發(fā)生錯(cuò)配修復(fù)，另一種是同源重組（HR）修復(fù)，這種修復(fù)途徑的蛋白包括 BRCA、PALB2、BRIP1、FANCL、CDK12、PPP2R2A、CHEK1/2、RAD51B/C/D 等，只有這種修復(fù)方式和單鏈修復(fù)屬于高保真修復(fù)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination repair deficiency，HRD）時(shí)，PARP 抑制劑通過(guò)抑制單鏈損傷修復(fù)發(fā)揮“合成致死”作用，使細(xì)胞只能通過(guò)易發(fā)生錯(cuò)配修復(fù)的其他通路發(fā)揮 DNA 損傷修復(fù)功能[33]，導(dǎo)致細(xì)胞最終死亡。

3.1.1 BRCA1/2 突變 BRCA1 突變與胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的發(fā)生顯著相關(guān)[34]。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]首次證實(shí) PARP 抑制劑與 BRCA1、BRCA2 基因突變之間存在“合成致死”作用。隨后在卵巢癌SOLO1 臨床研究[35]、乳腺癌臨床研究[36]、前列腺臨床研究[17]、胰腺癌 POLO 臨床試驗(yàn)[21]等相繼驗(yàn)證在人體內(nèi)胚系 BRCA 的狀態(tài)對(duì) PARP 抑制劑的敏感性起重要作用。關(guān)于胚系 BRCA 狀態(tài)決定 PARP 抑制劑敏感性的基礎(chǔ)研究在白血病[37]、腎細(xì)胞癌[27]、非小細(xì)胞肺癌[27]、鼻咽癌[29]等文章也在近些年相繼發(fā)表，足以證明胚系 BRCA 突變?cè)?PARP 抑制劑中的重要性。2020 年乳腺癌轉(zhuǎn)化研究聯(lián)盟 048 研究報(bào)告[38]證明奧拉帕尼對(duì)體細(xì)胞 BRCA 突變晚期乳腺癌患者也是有效的，這一項(xiàng)研究在人體內(nèi)證明 PARP 抑制劑的適應(yīng)證不僅僅局限于胚系 BRCA 突變。NCCN 指南指出 BRCA 的可能致病性突變和致病性突變，是可以通過(guò) PARP 抑制劑獲益的人群，但是患者 BRCA 沒(méi)有突變并不意味不能用 PARP 抑制劑。Cai[39]發(fā)現(xiàn)脯氨酰異構(gòu)酶 Pin1 可以調(diào)節(jié) BRCA1 使癌細(xì)胞對(duì) PARP 抑制劑敏感，因此針對(duì) BRCA 靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物將使 BRCA 無(wú)突變患者對(duì) PARP 抑制劑敏感。

3.1.2 除 BRCA1/2 以外的其他機(jī)制導(dǎo)致 HRD 在 2005年，F(xiàn)armer 等[7]證明無(wú) BRCA 突變的腫瘤中 PARP 抑制劑是有效的。在 2017 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)尼拉帕尼用于治療鉑敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌，且 BRCA 無(wú)突變的患者也在適應(yīng)證之內(nèi)，這也是 FDA 首個(gè)不考慮 BRCA 突變情況的 PARP 抑制劑獲批使用。2020 年 Hao 等[40]發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中無(wú)論 BRCA 的狀態(tài)如何，使用 PARP 抑制劑均可提高 PFS，乳腺癌轉(zhuǎn)化研究聯(lián)盟 048 研究報(bào)告[38]在晚期乳腺癌也證明奧拉帕尼對(duì)胚系同源重組相關(guān)的基因 PALB2 突變患者有效。這些結(jié)果表明，除了 BRCA 外還有 HR 修復(fù)的其他基因突變或缺失在 PARP 抑制劑敏感性方面發(fā)揮重要作用。同樣，患者沒(méi)有 HR 相關(guān)的基因突變并不意味著不能使用 PARP 抑制劑。Li 等[41]發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺抑制 HR 基因在 Mcrpc 細(xì)胞中的表達(dá)，從而導(dǎo)致 HR 缺乏。因此通過(guò)聯(lián)用可以使 PARP 抑制劑的受益人群進(jìn)一步擴(kuò)大。

3.2 HRD 以外其他機(jī)制

González-Martín 等[42]臨床研究結(jié)果顯示，不論患者的 BRCA 和 HRD 突變狀態(tài)如何，晚期卵巢癌患者 PFS 在尼拉帕尼的一線維持治療下都會(huì)延長(zhǎng)，這提示 PARP 抑制劑的作用將不僅僅局限于 DNA 修復(fù)障礙，隨著研究進(jìn)展的不斷發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 PARP 抑制劑的作用機(jī)制在近些年又有新的發(fā)現(xiàn)。

3.2.1 腫瘤免疫 德州大學(xué)的 Sen 等[43]研究發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤的 PARP1 修復(fù)通路，通過(guò)激活干擾素激活蛋白（STING）通路使 T 細(xì)胞在腫瘤內(nèi)聚集，由此可見(jiàn) PARP 抑制劑在腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面的作用巨大。Shen 等[44]通過(guò) PARP 抑制劑處理 BRCA 野生型和突變型細(xì)胞系發(fā)現(xiàn) STING 通路中兩個(gè)關(guān)鍵成分干擾素調(diào)節(jié)因子 3（IRF3）和 TANK 結(jié)合激酶 1（TBK1）的磷酸化水平隨時(shí)間顯著增加，并且發(fā)現(xiàn) PARPi 治療后 STING 下游的兩個(gè)主要靶基因趨化因子配體 5（CCL5）和 CXC 趨化因子配體 10（CXCL10）mRNA 水平也呈時(shí)間依賴(lài)性增加，這些結(jié)果與德州大學(xué)的結(jié)果不謀而合。與此同時(shí) Pantelidou 等[45]在三陰性乳腺癌中也證明奧拉帕尼誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞募集是通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞中的 STING 途徑介導(dǎo)的。除此之外，Kim 等[44]研究顯示 PARPi 誘導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答需要具有 DNA 結(jié)合活性的 PARP1 蛋白的存在，因此 PARP1 對(duì)于免疫調(diào)節(jié)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。當(dāng)T 細(xì)胞表面的程序性死亡受體 1（PD-1）與腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡配體-1（PD-L1）結(jié)合，T 細(xì)胞的抗腫瘤活性就會(huì)被抑制，Jiao 等[46]研究發(fā)現(xiàn) PARP 抑制劑上調(diào)乳腺癌細(xì)胞系和動(dòng)物模型中的 PD-L1 表達(dá)，進(jìn)而降低 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷，針對(duì)這一機(jī)制，PARP 抑制劑和 PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療將會(huì)使 T 細(xì)胞抑制腫瘤的功能重新被激活。

3.2.2 腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 Gu 等[47]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)奧拉帕尼在胃腺癌中可通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移來(lái)發(fā)揮作用，臨床數(shù)據(jù)顯示氯離子通道蛋白 3（ClC-3）和血清加糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶 1（SGK1）在人胃腺癌組織中高表達(dá)并呈正相關(guān)，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ClC-3/SGK1 軸的上調(diào)增強(qiáng)奧拉帕尼誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K/Akt）途徑的抑制作用發(fā)揮抗腫瘤作用。同樣 Ji 等[28]在喉鱗狀細(xì)胞癌中也發(fā)現(xiàn)尼拉帕尼可以通過(guò) G1/S 期阻滯來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。2020 年，Chatterjee 等[48]研究發(fā)現(xiàn)一種 PARP 抑制劑維立帕尼可以協(xié)同姜黃素抑制口腔癌細(xì)胞的血管生成，已知 H357 口腔癌細(xì)胞分泌的結(jié)合素 4（NECTIN-4）可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，而姜黃素-維立帕尼組合通過(guò)使 NECTIN-4 下游的 PI3K-Akt 通路失調(diào)導(dǎo)致一氧化氮生成減少來(lái)抑制血管生成。另外，Kim 等[49]研究發(fā)現(xiàn) PARP 抑制劑還會(huì)抑制核糖體的合成，通過(guò)抑制 PARP1 功能，核仁 RNA 解旋酶 II（DDX21）進(jìn)入到細(xì)胞核中，進(jìn)一步阻止核糖體 RNA 的轉(zhuǎn)錄，蛋白翻譯水平隨之降低，而癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)依賴(lài)核糖體翻譯蛋白的水平，因而 PARP 抑制劑還可通過(guò)抑制蛋白合成減少細(xì)胞增殖來(lái)達(dá)成抗癌效果。

3.2.3 自噬及代謝改變 2020 年，Wang 和Zheng[50]研究發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼可以通過(guò)自噬作用在體外殺死卵巢癌細(xì)胞。同樣 Ji 等[28]在喉鱗狀細(xì)胞癌中也發(fā)現(xiàn)尼拉帕尼通過(guò)自噬作用介導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外最近研究發(fā)現(xiàn) PARP 抑制劑對(duì)人體代謝方面也有調(diào)節(jié)作用，Nonomiya 等[51]表明魯卡帕尼可抑制卵巢癌 A2780 細(xì)胞中乳酸脫氫酶介導(dǎo)的丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制。在肺癌耐藥方面，Marcar 等[52]發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼可以逆轉(zhuǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑肺腺癌細(xì)胞耐藥，其機(jī)制是由于活性氧的產(chǎn)生增加和氧化損傷作用進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些 PARP 抑制劑帶來(lái)的改變提示我們 PARP 抑制劑有很高的研究?jī)r(jià)值。

4 小結(jié)

PARP 抑制劑已被 FDA 批準(zhǔn)用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌患者，其在其他腫瘤中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)，有希望成為一種廣譜的抗腫瘤藥物。直到現(xiàn)在，PARP 抑制劑的主要作用機(jī)制是 HR 修復(fù)障礙所引起的細(xì)胞聯(lián)合死亡，DNA 修復(fù)缺陷以外機(jī)制包括腫瘤免疫、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、自噬、代謝等方面在近些年也逐漸被發(fā)現(xiàn)，這提示 PARP 抑制劑的作用機(jī)制還有許多尚未完全了解，未來(lái)會(huì)有更多的作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，因此深入研究 PARP 抑制劑的作用機(jī)制，不僅可以增加 PARP 抑制劑的聯(lián)合治療的手段，使更多的癌癥患者受益，而且對(duì)目前臨床上出現(xiàn)的 PARP 抑制劑耐藥也有一定的指導(dǎo)意義。

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廣東省自然科學(xué)基金（2018A030313743）；深圳市科創(chuàng)委國(guó)際合作項(xiàng)目（GJHZ20180928171602104）

何志巍，Email：hezhiwei@gdmu.edu.cn

2021-02-05

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.012