葉酸與不良生育的相關(guān)研究

胡浩梅，楊華

葉酸（維生素B9）是人體內(nèi)重要的營(yíng)養(yǎng)素之一，其參與DNA 的合成和甲基化，幫助氧化損傷修復(fù)、參與蛋白質(zhì)代謝，另外還與維生素B12 協(xié)同促進(jìn)紅細(xì)胞的生成及成熟。因此，體內(nèi)葉酸攝入不足或代謝異常均會(huì)造成多種發(fā)育相關(guān)基因和通路的調(diào)控異常，進(jìn)而導(dǎo)致多種疾病及妊娠婦女生育不良。在我國(guó)有不良生育史的妊娠婦女占10%～15%。不良生育主要包括稽留流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)、宮內(nèi)死胎及各種胎兒畸形等。此外，我國(guó)每年新生缺陷兒高達(dá)80 萬(wàn)～120 萬(wàn)人，是出生缺陷發(fā)生率較高的國(guó)家。近年來(lái)，葉酸是否是導(dǎo)致不良生育的原因成為研究熱點(diǎn)。目前許多研究表明葉酸攝入不足、吸收障礙或代謝異常與某些不良生育有關(guān)，故本文就葉酸與不良生育相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 葉酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收

葉酸是水溶性B 族維生素，是促進(jìn)人體健康的一種重要維生素。主要存在于綠葉蔬菜、水果、豆類、堅(jiān)果及肉類等食物中，人體不能自身合成，只能從飲食中獲得。飲食中攝取的葉酸主要以多聚谷氨酸鹽的形式存在，必須經(jīng)過水解才易于被轉(zhuǎn)運(yùn)。這是葉酸代謝的第一步，發(fā)生在腸黏膜上。葉酸被人體轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收主要通過3 種轉(zhuǎn)運(yùn)體，即質(zhì)子偶聯(lián)葉酸載體、還原葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及葉酸受體，其中葉酸受體α最為重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠葉酸受體α 表達(dá)異常與神經(jīng)管缺陷、顱面畸形及心臟發(fā)育異常等有重要相關(guān)性[1]。

2 葉酸代謝及相關(guān)酶基因多態(tài)性

葉酸在體內(nèi)通過二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸（THF），THF 通過5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）催化形成5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸作為一碳單位的供體不僅參與DNA 的合成，而且做為甲基供體還為同型半胱氨酸（Hcy）再甲基化提供甲基，從而形成甲硫氨酸，進(jìn)一步參與DNA 甲基化，并參與蛋白質(zhì)和脂類的合成代謝。

葉酸代謝過程中有多種酶參與，其中MTHFR是最為關(guān)鍵且重要的酶。MTHFR 位于1 號(hào)染色體1p36.3 位置，研究證實(shí)MTHFR 具有多態(tài)性，該多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致酶的耐熱性及活性降低進(jìn)而導(dǎo)致其功能下降。近年研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR 發(fā)生多態(tài)突變位點(diǎn)已達(dá)到近20 種，其中最重要的突變位點(diǎn)是C677T 及A1298C。MTHFR 677 的突變方式為胞嘧啶變異為胸腺嘧啶，從而使編碼的纈氨酸變異為丙氨酸。MTHFR 677 位點(diǎn)有3 種基因型，分別為CC 型、CT型（雜合突變型）及TT 型（純合突變型）。文獻(xiàn)報(bào)道MTHFR 677 多態(tài)性基因型分布及其致病性受種族及地區(qū)的影響[2]。研究顯示我國(guó)人群中CC、CT 及TT型分布頻率分別為33%、44%及23%，且3 種類型對(duì)應(yīng)的酶活性分別為100%、65%、25%[3]。此外，MTHFR 1298 位點(diǎn)的胞嘧啶替代了腺嘌呤，引起其編碼的丙氨酸替代了谷氨酸，造成酶活性降低。MTHFR 1298位點(diǎn)有3 種基因型，分別為AA 型、AC 型（雜合突變型）及CC 型（純合突變型）。文獻(xiàn)報(bào)道在我國(guó)人群中AA、AC 及CC 型分布頻率分別為67%、28%及3.9%，其對(duì)應(yīng)酶活性分別為100%、82%、60%[3]。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，中國(guó)人同時(shí)出現(xiàn)MTHFR 677 TT 型和MTHFR 1298 CC 型的概率僅為1%，其對(duì)應(yīng)的酶活性僅為15%[4]。

葉酸代謝的另一關(guān)鍵酶是甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）。MTRR 基因位于5 號(hào)染色體5p15.2～15.3 位置，MTRR 能還原甲硫氨酸合成酶的活性，從而催化產(chǎn)生甲硫氨酸。甲硫氨酸在蛋白質(zhì)和一碳代謝過程中發(fā)揮重要作用，是其代謝過程中的必須氨基酸。MTRR 66 位點(diǎn)是目前研究最多的位點(diǎn)，其腺嘌呤突變?yōu)轼B嘌呤，導(dǎo)致MTRR 酶活性降低，進(jìn)而影響葉酸代謝。研究顯示，漢族人群中MTRR 66 GA 和MTRR 66 GG 分布頻率分別為25.7%和6.6%[4]。

3 葉酸代謝異常導(dǎo)致不良生育

葉酸代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性造成酶活性下降，影響葉酸正常代謝，干擾人體正常生理代謝過程，可導(dǎo)致多種疾病，其中導(dǎo)致不良生育的相關(guān)研究被廣泛報(bào)道。

3.1 可導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)孔梅等[5]在探討葉酸代謝相關(guān)酶基因多態(tài)性與胚胎停育的相關(guān)性研究中選取114 例有胚胎停育史和125 例正常妊娠婦女為研究對(duì)象，分別檢測(cè)2 組的MTHFR、MTRR 等位基因及基因型分布情況。結(jié)果顯示，胚胎停育組MTHFR C677T 的T 等位基因分布與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；胚胎停育組MTHFR C677T 的TT基因型和MTRR A66G 的GG 基因型所占比例高于對(duì)照組（P＜0.05）。Logistic 回歸分析顯示，MTHFR C677T 的TT 基因型和MTRR A66G 的GG 基因型是胚胎停育的高危因素，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照組的4.12 和4.52 倍。Mo 等[6]在MTHFR A1298C 多態(tài)性與中國(guó)人群不良妊娠結(jié)局關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，MTHFR 1298 基因型分布在中國(guó)有地域差異，AA 型分布頻率在中國(guó)人口中有由北至南、由東至西的下降趨勢(shì)，并得出結(jié)論：在中國(guó)MTHFR 1298 CC 基因型是造成不良生育基因方面的一個(gè)重要因素。Nowak 等[7]在一項(xiàng)波蘭人口復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與MTHFR 基因多態(tài)性相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T 的C 等位基因是防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的保護(hù)性因素。而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦中MTHFR 1298 基因型女性和男性組合為AA/AC 者所占比例更高。通過閱讀大量文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)目前研究大多認(rèn)為MTHFR C677T 的T 等位基因突變是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要相關(guān)因素，而MTHFR A1298C 及MTRR A66G 基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是否相關(guān)意見不同，需進(jìn)行更深入的研究。

3.2 可導(dǎo)致男性不育研究發(fā)現(xiàn)男性MTHFR 基因多態(tài)性會(huì)造成少弱畸形精子癥，導(dǎo)致男性生育能力降低。蔡麗偉等[8]在男性不育研究中發(fā)現(xiàn)不育組MTHFR C677T 中T 等位基因頻率顯著高于對(duì)照組，不育組MTHFR C677T CC 型頻率顯著低于對(duì)照組，TT 型顯著高于對(duì)照組。吳正沐等[9]回顧分析285 對(duì)不孕不育夫婦，對(duì)男方精液質(zhì)量、血清Hcy 水平和MTHFR 基因型等資料進(jìn)行分析，根據(jù)Hcy 水平分為高Hcy 組和正常Hcy 組，根據(jù)MTHFR 基因型分為TT組和非TT 組，兩兩組合，以非TT 正常Hcy 組為對(duì)照組。結(jié)果各組精液質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TT及非TT 高Hcy 組受精率顯著降低。故認(rèn)為高Hcy血癥可能會(huì)影響輔助生殖技術(shù)的受精率。Xie 等[10]在探討MTHFR C677T 多態(tài)性與少弱精子癥以及補(bǔ)充葉酸對(duì)精液質(zhì)量影響的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，低弱精子癥組CT 及TT 基因型頻率明顯高于健康對(duì)照組，低弱精子癥組的血清Hcy 水平明顯高于對(duì)照組。低弱精子癥患者在補(bǔ)充葉酸3 個(gè)月后精子密度顯著增加，尤其是攜帶TT 基因型者增加最明顯。

3.3 可導(dǎo)致新生兒出生缺陷

3.3.1 導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管缺陷（NTDs）NTDs 包括無(wú)腦兒、脊柱裂、腦脊膜膨出和腦膨出等。許多研究證實(shí)，葉酸缺乏是導(dǎo)致胎兒NTDs 的重要原因之一，補(bǔ)充葉酸可以有效預(yù)防NTDs 發(fā)生，這點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可。2006 年MTHFR 是第一個(gè)被證實(shí)為與先天性脊柱裂相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。Valentin 等[12]認(rèn)為葉酸缺乏是NTDs 的誘發(fā)因素，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，高劑量葉酸（4 mg）是預(yù)防NTDs 復(fù)發(fā)的重要因素，低劑量葉酸（0.4 mg）可顯著預(yù)防NTDs 的首次發(fā)生。其他原因可能增加新NTDs 的發(fā)生，如MTHFR多態(tài)性、抗癲癇治療、肥胖和糖尿病等。張春紅等[13]在探討中國(guó)母親MTHFR 基因多態(tài)性與子代NTDs相關(guān)性的Meta 分析中得出結(jié)論：中國(guó)育齡女性MTHFR 基因C677T 多態(tài)性是子代發(fā)生NTDs 的重要危險(xiǎn)因素，基于MTHFR 基因檢測(cè)的孕期補(bǔ)充葉酸是降低NTDs 的重要手段。國(guó)外最新綜述表明補(bǔ)充葉酸是預(yù)防NTDs 的重要方法，但過量補(bǔ)充葉酸可能會(huì)導(dǎo)致后代健康異常，如免疫病、自閉癥、脂代謝紊亂等，故基于葉酸檢測(cè)后的補(bǔ)充指導(dǎo)很重要[14]。3.3.2 導(dǎo)致胎兒非綜合征性唇腭裂 楊娟等[15]在胎兒非綜合征性唇腭裂發(fā)生危險(xiǎn)因素的研究中得出結(jié)論：孕婦早孕期不良接觸史、感染史、用藥史、葉酸攝入不足、唇腭裂家族史及MTHFR 基因突變是非綜合征性唇腭裂發(fā)生的危險(xiǎn)因素。印度一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明唇腭裂家族史、完全素食、孕婦高齡是唇腭裂的高風(fēng)險(xiǎn)因素，而孕早期補(bǔ)充葉酸不降低唇腭裂發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。郭思遠(yuǎn)等[17]研究發(fā)現(xiàn)EPHA3 基因、孕早期葉酸攝入及其相互作用與非綜合征性唇腭裂的發(fā)病相關(guān)。近3 年來(lái)此類研究較少，故葉酸代謝異常與非綜合征性唇腭裂是否相關(guān)仍需要更深入的研究。

3.3.3 導(dǎo)致新生兒先天性心臟?。ㄏ刃牟。┫刃牟≈饕ǚ渴议g隔缺損、法洛四聯(lián)癥和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等。Xu 等[18]對(duì)47 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示MTRR、MTHFR 多態(tài)性可能是黃種人和白種人發(fā)生先心病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。Elizabeth 等[19]研究認(rèn)為血清低葉酸、高Hcy、兒童及其母親中存在基因遺傳多態(tài)性是先心病的危險(xiǎn)因素。營(yíng)養(yǎng)和基因的相互作用是可以被改變的一種高危因素。建議補(bǔ)充葉酸和維生素B12 作為先心病的一級(jí)預(yù)防。還有研究顯示MTRR 66 的AG、GG 基因型與兒童室間隔缺陷有明顯相關(guān)性。妊娠婦女MTRR 和MTR 基因均變異時(shí)胎兒發(fā)生先心病的風(fēng)險(xiǎn)增高[20]。

3.3.4 導(dǎo)致新生兒唐氏綜合征1999 年James 等[21]首次提出葉酸代謝異常與新生兒唐氏綜合征具有相關(guān)性。柴鷗等[22]在MTHFR 多態(tài)性與唐氏綜合征相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T 和A1298C 的基因多態(tài)性可能與唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系，攜有C-C或T-C 單體型孕婦篩查唐氏陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)的可能性增加。最新研究發(fā)現(xiàn)，MTRR A66G 基因位點(diǎn)發(fā)生GG突變，可增加女性唐氏兒發(fā)生率，如同時(shí)伴有MTHFR C677T 位點(diǎn)TT 突變者，其不良生育風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)進(jìn)一步升高[23]。

3.4 可導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病卜春艷等[24]在MTHFR 基因多態(tài)性及孕期補(bǔ)充葉酸與子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析中得出結(jié)論，子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與MTHFR C677T 多態(tài)性及補(bǔ)充葉酸有關(guān)，在子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中進(jìn)行該基因篩查并依據(jù)結(jié)果及時(shí)補(bǔ)充葉酸有預(yù)防子癇前期發(fā)生的可能。Seremak-Mrozikiewicz 等[25]對(duì)120 例健康孕婦和98 例子癇前期孕婦進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MTRR A66G 的GG 基因型突變?cè)袐D體內(nèi)甲基多巴增高、新生兒出生體質(zhì)量偏低、胎盤質(zhì)量高，易導(dǎo)致子癇前期發(fā)生。

4 葉酸代謝異常導(dǎo)致不良生育的原因

葉酸代謝異?？墒贵w內(nèi)Hcy 水平增高，并影響DNA 的甲基化和DNA 的合成及修復(fù)，對(duì)妊娠期婦女造成不良影響。

4.1 高Hcy 血癥 體內(nèi)Hcy 主要通過2 條途徑代謝，即再甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑。再甲基化途徑：約50%的Hcy 接受5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成甲硫氨酸；轉(zhuǎn)硫途徑：另約50%的Hcy 通過維生素B6 的催化不可逆生成半胱氨酸和α 酮丁酸。MTHFR C677T 基因突變會(huì)導(dǎo)致酶活性降低，影響5-甲基四氫葉酸合成，Hcy 再甲基化障礙，使Hcy 在體內(nèi)蓄積，引起高Hcy 血癥。MTRR 是葉酸及Hcy 代謝的另一重要因素。MTRR 催化還原MTR，使Hcy再甲基化生成蛋氨酸。MTRR A66G 基因突變致使酶活性下降，Hcy 再甲基化障礙，也可導(dǎo)致高Hcy 血癥。

研究指出，葉酸缺乏和高Hcy 血癥與某些不良妊娠事件有關(guān)。孕早期高Hcy 血癥可抑制絨毛膜的形成，減少絨毛的血管數(shù)量，減少胚胎的血流灌注，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎著床不良，造成胚胎停育及自然流產(chǎn)。Hcy 水平升高損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。孕期血栓是造成自然流產(chǎn)及妊娠高血壓綜合征發(fā)生的高危因素。同時(shí)，Hcy 對(duì)胚胎的毒性也會(huì)隨濃度的增加而增大。Hcy 作用于胚胎神經(jīng)細(xì)胞，還可引發(fā)先天畸形。資料證實(shí)孕期母體Hcy 濃度升高是誘發(fā)NTDs 的重要原因。李丹等[26]在Hcy 誘導(dǎo)雞胚NTDs實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論：高Hcy 血癥有胚胎毒性并可致NTDs。有研究報(bào)道高Hcy 血癥影響胎兒心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞生長(zhǎng)分化，引起心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胎兒先心病的發(fā)生。此外高Hcy 引起心臟發(fā)育異常還因?yàn)镠cy導(dǎo)致細(xì)胞高氧化應(yīng)激，進(jìn)而對(duì)線粒體及DNA 造成損傷，導(dǎo)致基因表達(dá)產(chǎn)物異常[27]。高Hcy 血癥對(duì)男性生育產(chǎn)生影響是因?yàn)楦逪cy 可造成精子DNA 損傷，還可誘發(fā)其自身氧化應(yīng)激，損害精子細(xì)胞膜，導(dǎo)致精子活力下降[28]。

4.2 DNA 低甲基化DNA 甲基化是指經(jīng)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的催化，將S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基添加在DNA 分子上。葉酸是一碳單位供體，葉酸缺乏或代謝障礙可導(dǎo)致全基因組低甲基化。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)病例研究發(fā)現(xiàn)，NTDs 患兒腦組織全基因組甲基化水平顯著低于對(duì)照組，且MTHFR 為TT 型的NTDs 病例表現(xiàn)出顯著的低甲基化[29]。最新研究發(fā)現(xiàn)在人類葉酸不足的NTDs 中，印跡基因Mest/Peg1 的甲基化水平降低，同時(shí)Mest/Peg1 的mRNA 水平在低葉酸條件下通過低甲基化修飾上調(diào)。Mest/Peg1 的上調(diào)抑制了Wnt 通路的關(guān)鍵成分Lrp6 基因的表達(dá)，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[30]。還有研究表明，DNA 低甲基化通過微小RNA（miRNA）表達(dá)失調(diào)參與NTDs 的形成[31]。這些都提示DNA 低甲基化可能是NTDs 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。DNA 低甲基化會(huì)減緩或中斷組織生長(zhǎng)發(fā)育，通過影響胚胎DNA 和蛋白質(zhì)的合成，造成胚胎停育、自然流產(chǎn)及胎兒畸形。DNA 低甲基化，DNA 穩(wěn)定性降低，DNA 斷裂、染色體分離和重組變異，這是造成唐氏綜合征的原因。此外，DNA 低甲基化對(duì)精子也有重要影響，其可導(dǎo)致精子數(shù)量減少，造成男性不育[9]。

4.3 賴氨酸去甲基化酶（KDM6A）KDM6A 位于X 染色體短臂11.3，是H3K27me3 的特異性去甲基化酶，可以催化H3K27me3 去甲基化，促進(jìn)基因的表達(dá)，在胚胎發(fā)育過程中起重要調(diào)控作用。高軍等[32]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低葉酸環(huán)境中DNA 雙鏈斷裂增加，KDM6A 表達(dá)減少，導(dǎo)致DNA 雙鏈修復(fù)基因KU70/80的表達(dá)降低，引起DNA 斷裂修復(fù)異常，進(jìn)而導(dǎo)致NTDs的發(fā)生。目前相關(guān)研究還比較少，這為我們研究葉酸缺乏導(dǎo)致NTDs 的病因研究提供了新思路。

4.4 組蛋白修飾組蛋白修飾是表觀遺傳調(diào)控的重要組成部分，包括甲基化、乙?；⒘姿峄头核鼗?。組蛋白修飾水平與腦組織發(fā)育和維持正常神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)。在胚胎發(fā)育過程中組蛋白修飾起重要調(diào)節(jié)作用。魯峰剛等[33]在NTDs 鼠中葉酸干預(yù)與組蛋白H3K27me3 表達(dá)關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，在葉酸缺乏的NTDs 胎鼠中，H3K27me3 表達(dá)水平上調(diào)，其下游葉酸代謝相關(guān)基因Adcy2 表達(dá)也上調(diào)；通過葉酸干預(yù)，可有效降低兩者表達(dá)，從而降低NTDs的發(fā)生率。張勤等[34]研究發(fā)現(xiàn)在葉酸缺乏的人胚腎細(xì)胞中組蛋白H3K79me1 及H3K79me2 水平低于正常培養(yǎng)組，提示葉酸可影響組蛋白修飾從而參與NTDs 的發(fā)生。Pei 等[35]在葉酸缺乏誘導(dǎo)組蛋白H2A泛素化導(dǎo)致NTDs 相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)的研究中發(fā)現(xiàn)，在葉酸缺乏的情況下，H2AK119ub1 表達(dá)增高，下調(diào)了小鼠胚胎干細(xì)胞中神經(jīng)管關(guān)閉相關(guān)基因Cdx2、Nes、Pax6 和Gata4 的表達(dá)，從而導(dǎo)致NTDs 的發(fā)生。補(bǔ)充葉酸可以恢復(fù)H2AK119ub1 與神經(jīng)管關(guān)閉相關(guān)基因的結(jié)合，恢復(fù)正常神經(jīng)管閉合，從而預(yù)防NTDs 的發(fā)生。Li 等[36]在一個(gè)隊(duì)列中對(duì)神經(jīng)管關(guān)閉基因進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)在NTDs 病例中局部腦組織葉酸濃度較低，在神經(jīng)外胚層細(xì)胞中，葉酸不足減弱了Msh6 與組蛋白H3K36me3 的結(jié)合，減少了與神經(jīng)管關(guān)閉基因的結(jié)合，使錯(cuò)配修復(fù)缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致NTDs的發(fā)生。這些研究都提示了葉酸缺乏導(dǎo)致組蛋白修飾改變與NTDs 的發(fā)病相關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

葉酸缺乏及代謝障礙會(huì)導(dǎo)致許多不良生育發(fā)生，給家庭及社會(huì)造成負(fù)擔(dān)，故掌握其發(fā)病機(jī)制非常重要。我國(guó)于2017 年已發(fā)布圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防胎兒NTDs 的指南，明確指出要根據(jù)地區(qū)、不良生育史、家族史、葉酸代謝酶基因型等的不同做到個(gè)性化增補(bǔ)葉酸。盡管目前葉酸與不良生育相關(guān)研究較多，但不良生育發(fā)病原因復(fù)雜，還有許多未知的領(lǐng)域，相信隨著分子生物學(xué)研究不斷進(jìn)展，能更清楚兩者之間的關(guān)聯(lián)，并能夠發(fā)現(xiàn)血清或羊水中相關(guān)分子標(biāo)記物，為預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)不良生育提供依據(jù)，這將是我們未來(lái)研究的方向和目標(biāo)。