肝硬化食管胃靜脈曲張出血的內(nèi)鏡治療進展

陳沖 劉平 慕永平

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，據(jù)估計中國肝硬化患者總?cè)藬?shù)達700萬(或占總?cè)丝诘?.5%)[1]。全球每年因肝硬化并發(fā)癥死亡人數(shù)超過100萬(1.9%)，中國占全球的11%[2]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是預(yù)測靜脈曲張的最常用指標，當HVPG>12 mmHg 可發(fā)生EVB，當HVPG>20 mmHg 時提示預(yù)后不良[3]，易發(fā)生早期再出血(入院第一周復(fù)發(fā)出血)或不可控制的大出血，而且1年內(nèi)病死率較高。未經(jīng)治療的患者約60%會發(fā)生遲發(fā)性再出血，多在上次出血后1～2年內(nèi)發(fā)生[4]。內(nèi)鏡治療在EVB的預(yù)防及治療中具有重要地位，本文就近年來食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療現(xiàn)狀作一概述。

一、內(nèi)鏡下硬化劑注射治療

內(nèi)鏡下硬化劑注射治療(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)是通過內(nèi)鏡下聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚，以下簡稱硬化劑)注射治療急性靜脈曲張破裂出血及預(yù)防再出血的方法。其機制是將硬化劑注入曲張靜脈內(nèi)和或者靜脈旁，可使注射局部黏膜和曲張的靜脈發(fā)生無菌性化學(xué)性炎癥，導(dǎo)致血栓形成、機化和纖維瘢痕形成，阻塞血流，反復(fù)治療可使靜脈曲張逐漸減輕或血管閉塞消失，從而達到治療食管胃靜脈曲張破裂出血的目的[5]。

日本肝硬化臨床指南[6]建議將EIS作為食管靜脈曲張出血一級預(yù)防的首選方案，認為EIS比食管靜脈套扎術(shù)(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)后的出血率更低，且根除后靜脈曲張的復(fù)發(fā)率也更低。但也有研究[7]認為EIS與EVL在早期再出血率、遠期再出血率、靜脈曲張清除率、死亡率及生存率方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，但EIS組與EVL組相比術(shù)后發(fā)熱的幾率較高。

另有學(xué)者[8]認為腹水量及伴有門靜脈血栓均為導(dǎo)致EIS術(shù)后早期再出血的獨立危險因素。故EIS術(shù)前應(yīng)及時減少腹水量，降低EIS后早期再出血的風(fēng)險。對于伴有門靜脈血栓的患者，應(yīng)結(jié)合患者病情，評估治療風(fēng)險，選擇更適當?shù)闹委煼桨浮?/p>

二、內(nèi)鏡下套扎治療

(一) 單純套扎治療 EVL是通過對食管下段曲張靜脈進行結(jié)扎，從而使其靜脈閉塞，并加大靜脈周圍的纖維覆蓋，達到緩解靜脈曲張和降低再出血發(fā)生風(fēng)險的目的。

Abd ElRahim等[9]比較了EVL、普萘洛爾、卡維地洛對于預(yù)防靜脈曲張破裂出血的療效，隨訪1年后的結(jié)果顯示：三組的Child評分均未改善，但EVL的成功率最高且并發(fā)癥發(fā)生率最低，故認為EVL是預(yù)防靜脈曲張破裂出血的最佳治療選擇。另一項納入了11項研究的meta分析和10項隨機試驗的研究[10]結(jié)果顯示，在預(yù)防再出血方面EVL比EIS治療更有效，但兩者的不良事件率和生存率無明顯差異。因此，對于食管靜脈曲張的患者無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，在適應(yīng)證允許的情況下，采用EVL可能是最佳治療選擇。

關(guān)于EVL治療的間隔時間尚存爭議。有研究[11]顯示，間隔1月與間隔2周在預(yù)防二次出血率、靜脈曲張復(fù)發(fā)率和死亡率方面相似。但是，間隔1月的治療組與后續(xù)內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的EVL后潰瘍較少有關(guān)。另有研究[12]表明，間隔1周比間隔2周可以更快地根除食管靜脈曲張，且未增加并發(fā)癥或內(nèi)窺鏡檢查次數(shù)，也未減少再出血或其他臨床結(jié)果；但另外一項研究[13]認為盡管1周間隔似乎可以更快地根除靜脈曲張，但實際上并沒有優(yōu)于2周間隔，因為它在隨訪4、8和12周時并未降低再出血發(fā)生率，且導(dǎo)致更多的條狀潰瘍，更多的患者反映胸痛和吞咽困難。因此，EVL后多久行再次治療仍存爭議，我國指南[3]建議首次套扎間隔2～4 周可行第2次套扎或硬化劑注射治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。

關(guān)于EVL時套扎環(huán)的密集度，崔美蘭等[3]比較了密集套扎(環(huán)數(shù)≥8)與非密集(≤6環(huán))的治療效果，結(jié)果顯示內(nèi)鏡下密集套扎法較安全，靜脈曲張消失率及套扎次數(shù)優(yōu)于非密集套扎法，靜脈曲張復(fù)發(fā)的時間較晚。原因可能是密集套扎能夠迅速有效阻斷套扎部位以上曲張靜脈血流，延緩淺層靜脈與交通靜脈或側(cè)支的血流再通，故而復(fù)發(fā)時間晚。

(二) EVL聯(lián)合藥物治療 雖然EVL可以減少對肝功能的影響，但EVL不徹底且容易引起門靜脈壓力升高，而EVL聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)可提高治療效果，且與TIPS相比，二者生存率無差異，但可降低肝性腦病的發(fā)生率[10]。

有研究[15]顯示，EVL聯(lián)合卡維地洛優(yōu)于EVL聯(lián)合普萘洛爾，卡維地洛可更有效地降低肝硬化食管出血患者的門脈壓力。且在使用普萘洛爾無應(yīng)答者中，仍有56%的患者實現(xiàn)了對卡維地洛的應(yīng)答[16]。因此，EVL聯(lián)合卡維地洛已經(jīng)成為食管靜脈曲張出血二級預(yù)防的首選方案。

Abraldes等[17]認為降脂藥物辛伐他汀可降低門靜脈壓力，改善肝細胞功能，并可能減少肝纖維化。故在預(yù)防靜脈曲張再出血的標準方法(NSBBs聯(lián)合EVL)中加入降脂藥物辛伐他汀，但結(jié)果顯示該方法并不能減少再出血，但可以通過減少出血和感染引起的死亡來提高Child-Pugh A級或B級肝硬化患者的生存率。因此，辛伐他汀是否可進一步提高NSBBs聯(lián)合EVL的臨床療效尚需更多的臨床證據(jù)。

三、組織膠注射治療

組織膠注射治療(gastric variceal obliteration,GVO)是通過胃鏡將其注射于肝硬化患者胃底靜脈出血灶局部，組織膠與血液發(fā)生瞬間聚合反應(yīng)，聚合固化，促使出血曲張靜脈閉塞，形成良好的止血效果。目前應(yīng)用的組織膠均屬α氰基丙烯酸酯類膠，在微量陰離子存在的情況下，能產(chǎn)生瞬間聚合反應(yīng)而固化，且在生物組織上固化的速度最快。

有研究[18]表明組織膠的初始止血率明顯高于硬化療法，但在再出血、并發(fā)癥、住院時間、死亡率方面沒有顯著差異。組織膠雖然可以快速止血，但該方法仍然存在異位栓塞的風(fēng)險，有研究[19]顯示組織黏合劑與聚桂醇聯(lián)合應(yīng)用是治療胃靜脈曲張的安全選擇，使用的氰基丙烯酸酯量相對較少。但由于觀察的患者人數(shù)很少，因此尚不能證明聯(lián)合用藥比單用氰基丙烯酸酯的療效更好，需要具有更多患者的多中心研究來進一步研究。

四、聯(lián)合治療

為了提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)的發(fā)生率，臨床上多使用兩種方法聯(lián)合治療。朱慶曦等[20]比較了硬化劑聯(lián)合組織膠、保守治療及組織膠注射聯(lián)合套扎術(shù)治療的效果，結(jié)果顯示組織膠注射聯(lián)合套扎術(shù)的治療效果較好，而且并發(fā)癥和死亡率均較低，總有效率較高，是食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選止血方式。

有研究者[21]先使用聚桂醇進行靜脈內(nèi)注射，直到曲張靜脈消失或減小到無法再進行注射治療，再使用黏膜硬化療法，直至消除曲張靜脈，提示靜脈內(nèi)注射聚桂醇聯(lián)合小劑量的硬化劑進行曲張靜脈黏膜硬化治療在降低肝硬化患者食管曲張靜脈復(fù)發(fā)的發(fā)生率方面比EVL更有效。但也有研究認為與連續(xù)EVL和氰基丙烯酸酯注射相比，聯(lián)合EVL和硬化療法在預(yù)防靜脈曲張破裂出血方面沒有優(yōu)勢。故而，有效的聯(lián)合治療還需要更進一步的研究。

五、內(nèi)鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術(shù)

內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張精準斷流術(shù)(Endoscopic Selective Varices Devascularization,ESVD)是通過準確的選擇胃食道靜脈曲張的交通支、來源支，進行精確的封堵。李坪等[23]探索了應(yīng)用ESVD一次性治療食管胃連通型靜脈曲張的療效，方法為：先用透明穿刺針尋找出曲張靜脈，見到明確出血或者回血時，向血管內(nèi)注射聚桂醇+組織膠+空氣+生理鹽水。并強調(diào)了注射空氣的重要性：空氣可保證組織膠第一時間進入血管，防止組織膠堵針，使空氣滯留在組織膠內(nèi)，無法進入體循環(huán)，在臨床使用中無空氣栓塞的出現(xiàn)。且2 mL的聚桂醇組安全性略優(yōu)越于3 mL組， 一次性治療后血管消失率分別為29%和36%，但術(shù)后會有一些并發(fā)癥：如普遍的胸痛、發(fā)熱，胸痛一般次日減輕，也有持續(xù)1周以上的，發(fā)熱需要相應(yīng)的抗生素3 d，還伴有惡心、嘔吐等其他消化道癥狀，排膠潰瘍、黏膜糜爛一般于2個月后愈合。另一項研究[24]結(jié)果表明：與套扎相比，ESVD的有效率明顯提高，術(shù)后3、6個月ESVD組再出血率5.00%、10.00%,明顯低于套扎組的30.00%、40.00%(P<0.05)；且在并發(fā)癥發(fā)生率方面無顯著差異。

六、超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用

由于胃鏡無法對黏膜下細小血管、較深來源靜脈及胃底增厚皺襞進行觀察和鑒別，在尋找來源支過程中具有一定的盲目性，容易漏診和誤診，導(dǎo)致患者的治療次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生率增高，故而EUS在食管靜脈曲張治療中的應(yīng)用顯得更具有優(yōu)勢。

李爽等[25]研究表明：EVL術(shù)前行超聲內(nèi)鏡檢查有助于預(yù)測EVL術(shù)后食管靜脈曲張的復(fù)發(fā)。因為超聲內(nèi)鏡可清晰描述食管側(cè)枝靜脈，而重度食管周圍側(cè)枝靜脈和多發(fā)食管周圍側(cè)枝靜脈是EVL術(shù)后出現(xiàn)食管靜脈曲張復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子，其敏感度和特異度分別為89.2%和90.5%，總預(yù)測價值較高。故而對套扎后復(fù)查的時間間隔有一定的指導(dǎo)意義。

另有研究[26]使用EUS引導(dǎo)的線圈和氰基丙烯酸酯膠水聯(lián)合注入高危胃底靜脈曲張的止血效果明顯，且血管一旦閉塞，長期隨訪期間，僅3%的患者發(fā)生再出血，并可以降低氰基丙烯酸酯栓塞的風(fēng)險。但這一治療手段由于操作難度較大，尚未在臨床廣泛應(yīng)用，且其有用性也缺乏大樣本臨床證據(jù)支持。

有研究顯示[27]：EUS聯(lián)合ESVD的治療次數(shù)明顯少于ESVD，且術(shù)后3個月的再出血率低，術(shù)后6個月靜脈曲張的改善率高，且未增加不良反應(yīng)。但由于研究病例較少(43例)，且隨訪時間較短(6個月)，故需要更多的患者的多中心研究來進一步證實EUS在治療中的優(yōu)勢。

七、透明帽的使用

透明帽安裝在內(nèi)鏡前端，可以幫助確定EIS期間注射的確切位置和深度，且透明帽的使用可以壓迫靜脈曲張以減少從注射部位出血[21]。提供更加清晰的視野并有助于固定目標靜脈，從而大大減少了硬化療法注射出血期間挽救止血方法的使用，且可降低內(nèi)鏡治療的費用[28]。Wang 等[29]比較了帽式輔助ESI與直接ESI的療效和安全性，結(jié)果顯示，使用透明帽改良的ESI導(dǎo)致食管靜脈曲張復(fù)發(fā)、再出血和并發(fā)癥發(fā)生率降低。值得臨床推廣應(yīng)用。

八、金屬鈦夾的應(yīng)用

弭希峰等[30]認為，胃底靜脈曲張采用組織膠治療可取得較好療效，但容易形成較大的排膠潰瘍，并且對于合并自發(fā)性分流道的病人存在異位栓塞的風(fēng)險。而金屬鈦夾的應(yīng)用可以減少術(shù)后并發(fā)癥，有利于患者康復(fù)，提升治療效果。其原因可能由于在金屬夾可以將曲張的靜脈兩端夾閉，阻斷血供，利于術(shù)者提高尋找注射點的準確度，進而減少注射點數(shù)及組織膠的使用劑量， 提升療效的同時預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，除此之外，術(shù)后金屬夾留置約5周左右，有利于控制排膠出血的發(fā)生率。另有研究[31]也表明：胃鏡下金屬鈦夾聯(lián)合組織膠+聚桂醇“三明治”療法比單獨使用“三明治”療法效率更顯著，同時未增加出血、死亡等的風(fēng)險，減少組織膠用量，未見異位栓塞、深潰瘍等并發(fā)癥的增加，安全有效，值得臨床推廣。

九、結(jié)語

內(nèi)鏡治療技術(shù)的不斷發(fā)展，使得其食管胃靜脈曲張的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，但每一種治療方式各有優(yōu)缺點。

EVL的最危險的并發(fā)癥是早期套扎環(huán)的脫落，可直接引起大出血，嚴重的會危及患者生命，其次隨著套扎的環(huán)數(shù)的增多，可能會引發(fā)食管狹窄，故而筆者認為，為了防止套扎環(huán)早期脫落，條件允許的情況下可以使用EUS精準的選擇套扎的位置，盡量減少套扎的環(huán)數(shù)從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低醫(yī)療費用。

EIS最常見的并發(fā)癥則是食管潰瘍、穿孔等，透明帽的使用可以使視野更清晰，并能幫助確定食管的深度和位置，可以降低治療期間的出血，術(shù)后再出血和并發(fā)癥發(fā)生率也會降低；另外EUS也可以幫助術(shù)者辨別曲張靜脈的來源支，減少漏診、誤診，提高治療的效率。

GVO和ESVD的最大風(fēng)險是排膠潰瘍、再出血及異位栓塞，金屬鈦夾的使用或許可以防止異位栓塞的發(fā)生降低排膠再出血。

臨床上每個患者的病情不盡相同，故而臨床治療方案的選擇應(yīng)從患者的病情出發(fā)，根據(jù)當?shù)氐馁Y源和專業(yè)知識、患者的意愿和特點、副作用和禁忌證等綜合評價，以使患者的獲益最大化。