肝動(dòng)脈灌注化療及其聯(lián)合治療在中晚期肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用進(jìn)展

劉曉侃 張超杰 趙輝

原發(fā)性肝癌惡性程度高，預(yù)后差，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排名第六，死亡率排名第三[1-2]，這其中大約75%～85%的患者為肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)[3]。我國(guó)的肝癌防治形勢(shì)極其嚴(yán)峻，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)肝癌患者數(shù)為37萬人，死亡人數(shù)為32.6萬，是第二位主要的腫瘤死因[4]。目前，對(duì)不可切除的中晚期肝細(xì)胞癌患者，大多數(shù)指南推薦經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoembolization，TACE)為一線治療。然而作為一種局部姑息性治療方法，在多次重復(fù)進(jìn)行之后，TACE逐漸失去了其治療效果[5]。

肝動(dòng)脈灌注化療(Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)的概念產(chǎn)生于日本，在日本廣泛應(yīng)用。與TACE相比，HAIC能更加穩(wěn)定和持久地將化療藥物輸送到腫瘤供血?jiǎng)用}及其分支，使腫瘤持續(xù)接觸高濃度化療藥物，并能最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞，而正常肝組織受化療藥物影響較??；同時(shí)利用肝臟的首過效應(yīng)將全身毒性降到最低，降低治療過程中不良事件發(fā)生率[6-7]。隨著全身化療藥物的更新以及肝癌靶向藥物廣泛應(yīng)用于臨床，HAIC及其聯(lián)合治療在中晚期肝癌的應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，其作用越來越受到重視。

一、中晚期肝癌HAIC治療方案和相關(guān)臨床研究

目前HAIC的給藥方式主要有一次性動(dòng)脈團(tuán)注化療、動(dòng)脈置管持續(xù)灌注化療、肝動(dòng)脈泵-留置導(dǎo)管灌注化療。一次性動(dòng)脈團(tuán)注給藥時(shí)間短，但是增加了操作時(shí)間。持續(xù)灌注式HAIC常用的藥物有5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、順鉑(cis-diamine dichloroplatinum，CDDP)、干擾素(interferon，IFN)等。近年來包括奧沙利鉑、卡培他濱等藥物在臨床的應(yīng)用逐漸增多且相關(guān)研究較多，奧沙利鉑是更好的DNA合成抑制劑，毒性可控，與5-FU有更好的協(xié)同作用[8]。國(guó)內(nèi)臨床上HAIC治療多使用FOLFOX方案，需持續(xù)給藥46 h，因此多采用動(dòng)脈置管的給藥方式，這種方法每次治療時(shí)需重新插管，優(yōu)點(diǎn)是可以根據(jù)需要調(diào)整導(dǎo)管頭端的位置，或者可以通過導(dǎo)管聯(lián)合TACE治療，缺點(diǎn)是增加了患者的臥床時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肝動(dòng)脈泵-留置導(dǎo)管的優(yōu)點(diǎn)是無需多次介入操作，對(duì)患者活動(dòng)影響小，缺點(diǎn)是肝動(dòng)脈閉塞和導(dǎo)管移位發(fā)生率較高[9]。所以，HAIC的給藥方式主要取決于灌注化療方案的選擇。

目前HAIC的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，既可以單藥也可以不同藥物組合治療，應(yīng)用較多的方案包括順鉑單藥治療、IFN聯(lián)合5-FU的FAIT治療方案和FOLFOX方案等。

CDDP單藥治療中晚期肝癌的效果似乎差強(qiáng)人意，日本一項(xiàng)研究[10]對(duì)84例TACE抵抗的晚期肝癌患者進(jìn)行基于CDDP單藥的HAIC治療，中位生存時(shí)間和無進(jìn)展生存期分別為7.1和1.7個(gè)月。值得注意的是，CDDP也可應(yīng)用于早期HCC患者，Ishikawa等[11]發(fā)現(xiàn)在行肝癌根治術(shù)前接受高濃度CDDP的HAIC治療可以明顯改善患者的預(yù)后，與根治術(shù)前未接受HAIC治療的患者相比，HAIC治療組患者1、3、5年的生存率顯著提高。

FAIT方案被證實(shí)對(duì)伴有門脈侵犯的晚期HCC患者有益，Sakon等[12]報(bào)道，伴有門脈侵犯的肝癌患者接受FAIT治療的腫瘤客觀應(yīng)答率達(dá)到63%。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[13]也證實(shí)了FAIT方案的有效性和安全性。這說明FAIT方案是一種相對(duì)溫和的治療方法，對(duì)于血管侵襲程度較高的晚期肝癌是一種有價(jià)值的治療策略。

FOLFOX方案(5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣)在中晚期肝癌中的應(yīng)用被證實(shí)有效[14-15]。以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案已被中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦為晚期肝癌的一線治療。Shi等[16]對(duì)315例無法切除的晚期肝癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床研究，接受FOLFOX方案HAIC治療的患者總生存期(overall survival，OS)顯著高于TACE治療組(23.1個(gè)月vs.16.07個(gè)月)，同時(shí)HAIC組的腫瘤應(yīng)答率和疾病無進(jìn)展生存期也均高于TACE組(45.9% vs.17.9%；9.63個(gè)月 vs. 5.40個(gè)月)，TACE組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于HAIC組。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[17]顯示接受FOLFOX方案HAIC治療的患者腫瘤應(yīng)答率和疾病控制率均顯著優(yōu)于索拉菲尼單藥治療。該方案的治療獲益可能來自于奧沙利鉑在肝癌化療中的應(yīng)用，與順鉑相比，奧沙利鉑在化學(xué)結(jié)構(gòu)上新增了二氨基環(huán)己烷配體，使DNA與修復(fù)蛋白無法結(jié)合，對(duì)腫瘤有更好的抑制作用。奧沙利鉑同時(shí)還有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，能使腫瘤產(chǎn)生免疫性死亡。陳嵩等[18]應(yīng)用肝動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合FOLFOX4方案的HAIC治療伴有門靜脈癌栓的中晚期HCC患者，取得了良好的近期療效。這些研究結(jié)果表明中晚期HCC應(yīng)用FOLFOX方案的HAIC進(jìn)行治療耐受較好，療效肯定。

我國(guó)臨床醫(yī)師在應(yīng)用基于奧沙利鉑的HAIC方案時(shí)，劑量通常參照胃腸道腫瘤的化療方法，為了明確奧沙利鉑在肝細(xì)胞癌化療中的最佳使用劑量，有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)[19]證明150 mg/m2奧沙利鉑3周方案單藥持續(xù)灌注治療晚期HCC取得了不錯(cuò)的近期療效，且沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性可控。Lyu等[20]使用基于改良的FOLFOX6方案(奧沙利鉑130 mg/m2，亞葉酸200 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注、2400 mg/m2持續(xù)灌注)HAIC治療晚期HCC，在腫瘤反應(yīng)和生存獲益方面均優(yōu)于索拉非尼單藥治療。近期的一項(xiàng)前瞻性研究[21]顯示奧沙利鉑(100 mg/m2)聯(lián)合雷替曲塞(3 mg/m2)3周方案行HAIC治療，對(duì)伴有門脈癌栓或TACE抵抗的晚期HCC有良好的療效，只有少數(shù)病例出現(xiàn)了肝功能損害等3級(jí)不良事件。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為使用更高劑量的化療藥物可以提升治療效果，降低肝內(nèi)外復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是HAIC治療本就是將藥物持續(xù)灌注，體循環(huán)中的藥物濃度已經(jīng)足夠高，此時(shí)再增加化療藥物劑量只會(huì)適得其反。所以，長(zhǎng)時(shí)間使用適當(dāng)劑量進(jìn)行持續(xù)灌注往往會(huì)取得更佳的療效。

二、HAIC與其他治療的聯(lián)合應(yīng)用

近些年以來，隨著對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的深入，人們對(duì)肝癌的認(rèn)識(shí)達(dá)到了新的高度，同時(shí)肝癌的治療方法越來越豐富，其中就包括系統(tǒng)治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合療法。對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者，局部治療聯(lián)合靶向藥物或者序貫治療的綜合方案能夠在快速控制腫瘤進(jìn)展、減少腫瘤負(fù)荷的基礎(chǔ)上，進(jìn)而通過靶向藥物全面殺傷腫瘤，控制腫瘤并延長(zhǎng)患者生存期。

(一) HAIC聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 索拉非尼是第一種被證實(shí)的治療晚期肝癌患者的全球標(biāo)準(zhǔn)療法。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型隨機(jī)開放臨床試驗(yàn)[15]招募了247例伴有門靜脈癌栓的晚期HCC患者，分別接受HAIC(FOLFOX方案)聯(lián)合索拉非尼治療和索拉非尼單藥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組總生存期、疾病無進(jìn)展生存期均顯著高于單藥治療組(13.37個(gè)月vs.7.13個(gè)月；8.07個(gè)月vs.3.10個(gè)月)，同時(shí)聯(lián)合治療組有更高的腫瘤客觀應(yīng)答率(40.8%vs.2.46%)，而兩組間3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似，這提示索拉非尼可能與FOLFOX方案HAIC治療存在協(xié)同抗腫瘤作用。索拉非尼有多個(gè)靶點(diǎn)，包括Raf-1、Braf、VEGFR-1-3和PDGFR-β，索拉非尼抑制Raf-1可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并有助于克服對(duì)FOLFOX藥物的耐藥性。值得一提的是，該試驗(yàn)每次進(jìn)行HAIC治療時(shí)會(huì)在DSA引導(dǎo)下重新插管，相比于埋藏式導(dǎo)管系統(tǒng)能更可靠的將化療藥物集中在靶區(qū)，獲得更佳的治療效果。最近的一項(xiàng)META分析[22]提示對(duì)伴有門脈侵犯的中晚期HCC患者，接受HAIC治療相比于索拉非尼可以顯著提高患者的總生存期，尤其對(duì)Ⅲ-Ⅳ型門靜脈侵犯的患者更為有益。除索拉非尼外，侖伐替尼也已經(jīng)被列為中晚期HCC的一線治療藥物，有研究[23]顯示侖伐替尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療(TACE或HAIC)治療中晚期HCC取得了令人滿意的療效，可以顯著延長(zhǎng)中晚期HCC患者的生存期。目前尚缺乏關(guān)于HAIC聯(lián)合二線靶向藥物(如瑞戈非尼等)或免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1等)的臨床試驗(yàn)，這也是今后進(jìn)一步探索的方向。

(二) TACE/TAE抵抗后的HAIC治療 TACE是目前公認(rèn)的對(duì)失去手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者最常用非手術(shù)治療方法之一，然而在多次重復(fù)進(jìn)行之后，TACE治療效果不佳，2010年日本肝臟病學(xué)會(huì)(JSH)首次定義了TACE手術(shù)失敗/抵抗。Kodama等[24]報(bào)道，對(duì)出現(xiàn)了TACE抵抗的HCC患者接受HAIC治療相比于索拉非尼雖然能明顯改善腫瘤應(yīng)答率(18%vs.3%，P=0.01)，但并不能延長(zhǎng)患者的生存期(7個(gè)月vs.7個(gè)月)，出現(xiàn)這種情況的原因可能是TACE抵抗的患者中，由于多次介入治療導(dǎo)致的血管狹窄和藥物敏感性的降低導(dǎo)致HAIC效果不佳。Guo等[25]對(duì)不可切除的HCC患者分別采用TAE+HAIC和TACE治療，結(jié)果顯示在BCLC C期的患者中TAE+HAIC組可以明顯提高患者的疾病控制率并延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。HCC患者行TAE術(shù)后繼續(xù)接受HAIC治療似乎是一種矛盾的方案，但是因?yàn)槟[瘤內(nèi)可能存在細(xì)小的供血?jiǎng)用}，而這些動(dòng)脈在DSA下又難以觀察到，行TAE術(shù)栓塞效果不佳，所以TAE+HAIC的聯(lián)合療法可以取得更佳的療效。

(三) HAIC聯(lián)合放療 盡管由于肝臟對(duì)放射的耐受性低導(dǎo)致HCC的放射治療受到限制，但隨著基于CT的3D-CRT的發(fā)展，局部放療已經(jīng)被用于HCC的治療。有研究報(bào)道，對(duì)于伴有門脈癌栓的HCC患者采用局部放療后中位生存期和腫瘤應(yīng)答率分別達(dá)到了6～13個(gè)月和40%～57%[26]。日本的一項(xiàng)回顧性研究[27]也表明，HAIC聯(lián)合放療在延長(zhǎng)患者生存期和復(fù)發(fā)時(shí)間方面顯著優(yōu)于索拉菲尼，且治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。這些研究結(jié)果提示，對(duì)于中晚期HCC患者，除了指南推薦的靶向藥物之外，HAIC聯(lián)合放療是一種值得考慮的治療方案，尤其對(duì)于伴有門脈癌栓的中晚期HCC患者。

(四) HAIC聯(lián)合射頻消融 隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，肝癌的早期診斷率不斷提高，接受射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療的患者數(shù)量逐漸增加，但射頻消融術(shù)后5年內(nèi)肝癌的復(fù)發(fā)率達(dá)到了70%～80%[28]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[29]結(jié)果顯示，基于順鉑的HAIC聯(lián)合射頻消融與單獨(dú)射頻消融相比并沒有能夠降低HCC患者的1年復(fù)發(fā)率，但是在防止遠(yuǎn)期肝內(nèi)復(fù)發(fā)方面優(yōu)于單獨(dú)射頻消融；聯(lián)合治療組術(shù)后只出現(xiàn)一例膽囊炎和一例高血鉀不良事件，安全性可控。

三、HAIC新輔助治療

HAIC作為一種新輔助治療方式也逐漸被應(yīng)用于中晚期HCC。Moran等[30]報(bào)道肝癌切除術(shù)后接受輔助HAIC治療的患者總生存期顯著優(yōu)于單純手術(shù)治療(54.94個(gè)月vs.31.5個(gè)月，P<0.05)，然而通過亞組分析發(fā)現(xiàn)在腫瘤>7 cm的患者中，接受術(shù)后輔助HAIC并不能改善患者預(yù)后，因此在考慮接受術(shù)后輔助HAIC治療前應(yīng)先進(jìn)行初步評(píng)估。此外，HAIC作為術(shù)前的輔助治療也逐漸得到推廣應(yīng)用。Lee等[31]對(duì)肝功能良好的中晚期HCC患者進(jìn)行術(shù)前HAIC治療，其中部分患者隨后接受了肝癌切除術(shù)，其總生存期顯著優(yōu)于只接受HAIC治療的患者(37±6.6個(gè)月vs.13±1.4個(gè)月)，且沒有出現(xiàn)與肝功能相關(guān)的術(shù)后死亡事件，這表明對(duì)于肝功能良好的中晚期HCC患者，接受輔助HAIC降級(jí)后肝切除術(shù)是一種有效且安全的治療方案。

綜上，目前臨床上HAIC多用于局部晚期HCC患者，尤其適合伴有門脈癌栓、不可行手術(shù)切除、產(chǎn)生TACE抵抗的晚期HCC患者。進(jìn)行索拉非尼或侖伐替尼靶向治療的HCC患者可以在治療初期選擇聯(lián)合HAIC進(jìn)行聯(lián)合治療，可能會(huì)取得更加滿意的療效。此外，在可以接受手術(shù)或者消融治療的HCC患者中，選擇HAIC進(jìn)行輔助治療，能達(dá)到延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間、改善預(yù)后等效果。

四、HAIC療效預(yù)測(cè)指標(biāo)

既往研究證實(shí)AFP水平和肝功能儲(chǔ)備情況是影響HAIC療效的重要因素。Yamamoto等[32]分析了HAIC治療前后AFP和脫-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)的動(dòng)態(tài)變化與療效之間的關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)治療后兩周完全、部分緩解的患者和疾病穩(wěn)定、進(jìn)展患者之間AFP比值和DCP比值存在明顯差別,當(dāng)治療前后AFP比值和DCP比值為0.79和0.53時(shí)，患者的療效存在顯著差異。這說明在接受HAIC治療兩周后，血清AFP和DCP的下降能夠較好預(yù)測(cè)治療的療效，另一方面也提示如果患者在HAIC治療后AFP和DCP比值未達(dá)到最佳比值，這些患者則被視為對(duì)HAIC治療無效，建議改為分子靶向藥物等其他治療。

MRI檢查技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝癌的診斷和隨訪。Sung等[33]發(fā)現(xiàn)磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted resonance imaging，DWI)的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)可以預(yù)測(cè)BCLC B期或C期患者HAIC治療的療效。通過影像學(xué)對(duì)HAIC治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以篩選出對(duì)HAIC治療早期無應(yīng)答的患者，對(duì)隨后治療方案的選擇和制定提供了一定的參考價(jià)值。

五、安全性與并發(fā)癥

HAIC的安全性在許多研究中得到了驗(yàn)證，HAIC最常見的不良事件主要是導(dǎo)管和化療藥物相關(guān)的并發(fā)癥。導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率隨著介入操作技術(shù)和材料的發(fā)展已經(jīng)顯著降低(<4%)，包括：導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管頭端移位、肝動(dòng)脈狹窄或閉塞、感染、皮下血腫等?；熕幬锵嚓P(guān)不良反應(yīng)包括消化道癥狀(腹瀉、惡心嘔吐等)、肝功能受損、發(fā)熱等[34]，一般只需對(duì)癥處理即可。

六、小結(jié)與展望

多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)HAIC治療中晚期HCC的價(jià)值，尤其對(duì)伴有門脈癌栓或大血管侵犯的患者更為有益。HAIC治療方案的進(jìn)一步優(yōu)化，HAIC聯(lián)合分子靶向藥物或/及免疫檢查點(diǎn)抑制劑，或聯(lián)合其他治療方法，是HAIC治療中晚期肝細(xì)胞癌進(jìn)一步研究的方向。