40例不明原因肝損傷患者的臨床病理分析

劉香麗 張麗慧 柴婕 楊曉青 王歡 劉雪濤 趙文霞

近些年，隨著人們生活水平的提高和生活方式改變，病毒性肝炎發(fā)病率逐漸降低，而非病毒性肝炎引起的肝損傷呈逐步上升趨勢(shì)[1]。本研究回顧性分析了40 例肝損傷患者的病因，為臨床對(duì)癥治療提供一定的幫助，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

2017年 1月至2019年 12 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的非病毒性、非體質(zhì)性黃疸肝損傷患者40 例，男性 21例，女性 19 例；年齡為(42.9±12.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：血清病毒學(xué)指標(biāo)陰性，血清ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyltransferase,GGT)4種酶中至少有一種高于正常值，且肝功能異常3～6個(gè)月，無肝穿禁忌證者；非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[2]；藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《藥物性肝損傷診治指南》[3]；自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》[4]。

二、方法

詢問病史，主要包括肝炎病史、服藥史、既往史、飲酒史、遺傳病史；常規(guī)檢測(cè)肝功能、自身免疫相關(guān)抗體、血糖、血脂等、彩色超聲及腹部CT檢查；患者在 B 超引導(dǎo)下行肝穿刺活檢；病理學(xué)組織進(jìn)行：蘇木素-伊紅染色(HE)，特殊染色Masson、網(wǎng)織及D-PAS，免疫組化染色CK7、Mum1。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、病因分布

40例肝功能異?；颊咧校珼ILI 15例(37.5%)、NAFLD 7例(17.5%)、肝內(nèi)非特異性炎6例(15.0%)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)5 例(12.5%)、其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷3 例(7.5%)、自身免疫性肝炎(AIH)2 例(5．0%)、酒精性肝纖維化1 例(2.5%)、肝卟啉病1例(2.5%)。

二、不同性別患者病因比較

男性主要以NAFLD、其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷及肝內(nèi)非特異性炎為主，女性主要以DILI、PBC、AIH為主。

三、臨床癥狀及體征

右脅不適25例(62.5%)、右脅隱痛9例(22.5%)、乏力6例(15%)、身目尿黃5例(12.5%)、胃脘脹痛2例(5%)、惡心3例(7.5%)、腹瀉1例(2.5%)，不同的疾病可具有相似的臨床癥狀。

四、不同病因肝損傷患者的肝功能和自身免疫性抗體情況

以ALT和AST明顯升高為主的病變有DILI、AIH，以堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高為主的病變有PBC、其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷、酒精性肝纖維化和肝卟啉病，以膽紅素升高為主的病變有DILI、酒精性肝纖維化和肝卟啉病。見表1。

表1 不同病因所致肝損傷患者的肝功能比較(±s)

15例DILI中6例血清抗核抗體(ANA)陽性，2例AIH中血清ANA均陽性，5例PBC中2例血清ANA陽性，4例PBC血清AMA陽性, 1例PBC血清抗肝腎微粒體抗體陽性。

五、肝組織病理學(xué)變化情況

不同肝損傷病理表現(xiàn)存在某些重疊，但病變模式各不相同。DILI的病理表現(xiàn)多種多樣，最經(jīng)典病理模式為小葉性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎病理模式為脂肪變性+氣球樣變+點(diǎn)灶狀壞死+纖維化；AIH病理模式為中-重度小葉性肝炎+明顯界面炎+漿細(xì)胞；PBC病理模式為淋巴細(xì)胞聚集+肉芽腫+膽管損傷+纖維化, 膽管性肉芽腫和免疫組化CK7陽性肝細(xì)胞是PBC和其他疾病的重要鑒別點(diǎn)。見表2及圖1。

表2 不同病因致肝損傷患者的病理學(xué)改變(例)

A. DILI：匯管區(qū)擴(kuò)大，混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，其間可見嗜酸性粒細(xì)胞(HE, 252×)；匯管區(qū)周圍細(xì)小膽管反應(yīng)性增生(IHC：CK7,126×) 。B. 非酒精性脂肪性肝炎：肝細(xì)胞呈大泡性脂肪變性，脂變肝細(xì)胞周圍可見點(diǎn)灶狀壞死；匯管區(qū)輕度纖維化，少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，并見蠟質(zhì)樣細(xì)胞沉積(D-PAS,252×)。C. PBC：小葉內(nèi)微小肉芽腫形成(HE,400×)；匯管區(qū)內(nèi)膽管上皮變性，間質(zhì)多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴上皮樣肉芽腫形成(HE,126×)。D. AIH：匯管區(qū)擴(kuò)大，間質(zhì)及界面見多個(gè)漿細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,252×)；界面見成簇的漿細(xì)胞(IHC：MUM1，126×)。E.酒精性肝纖維化：小葉內(nèi)肝細(xì)胞呈大泡性脂肪變性，周圍可見多個(gè)壞死灶伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶見Mallory小體(HE，252×)；匯管區(qū)纖維化及小葉內(nèi)網(wǎng)格狀纖維化(Masson染色，126×)。F. 其他原因?qū)е碌挠不阅懝苎祝簠R管區(qū)膽管周圍纖維化( D-PAS,126×)；匯管區(qū)膽管周圍明顯纖維化 (Masson染色，252×)。G. 肝卟啉?。簠R管區(qū)內(nèi)少量混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn),纖維組織輕度增生；粗大膽栓有的位于毛細(xì)膽管內(nèi)、有的位于肝竇內(nèi)(HE, 200×)

討 論

本研究回顧性分析40例肝損傷患者，發(fā)現(xiàn)構(gòu)成肝損傷的主要病因?yàn)樗幬镄愿螕p傷和脂肪性肝病，其次為PBC和AIH，肝卟啉病和硬化性膽管炎罕見。

本研究涉及8種疾病，其臨床癥狀和體征無特異性，而肝功能和自身免疫性抗體對(duì)肝損傷原因的分析具有重要的輔助價(jià)值[5-6]。這8種疾病均存在不同程度的肝功能異常，DILI和AIH主要以肝細(xì)胞損傷為主，血清學(xué)表現(xiàn)為ALT和AST明顯升高，PBC和其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷主要以膽管損傷為主，血清學(xué)表現(xiàn)為ALP和GGT升高，NAFLD及肝內(nèi)非特異性炎 ALT或AST升高的程度遠(yuǎn)低于DILI。文獻(xiàn)報(bào)道，血清自身免疫性抗體陽性對(duì)自身免疫性肝病的診斷有一定提示意義，抗AMA抗體陽性對(duì)PBC的診斷具有重要的參考價(jià)值[6-8]。本研究顯示AIH、部分PBC及部分DILI 血清學(xué)抗ANA抗體陽性，三者之間的鑒別診斷最終需要依靠病理學(xué)檢查。

不同原因?qū)е碌母螕p傷具有各自特異的病理學(xué)特點(diǎn)，DILI主要表現(xiàn)為小葉性肝炎、匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞及細(xì)膽管反應(yīng)性增生，AIH主要表現(xiàn)為明顯的界面炎及界面成簇的漿細(xì)胞，PBC主要表現(xiàn)為匯管區(qū)內(nèi)固有膽管進(jìn)行性損傷、淋巴細(xì)胞聚集、膽管性肉芽腫及CK7陽性的肝細(xì)胞，由此可見病理學(xué)可鑒別抗ANA抗體陽性的DILI和自身免疫性肝病[9-13]。對(duì)脂肪性肝炎肝穿病理可輔助分析其病因，脂變肝細(xì)胞壞死灶伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、明顯的Mallory小體及鐵絲網(wǎng)格狀竇周纖維化提示酒精引起的脂肪性肝炎[14]，壞死灶伴有單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)及脂性肉芽腫提示代謝功能障礙引起的脂肪性肝炎。肝穿病理學(xué)檢查不僅可以鑒別各種疾病，更重要的是判斷各種慢性肝炎的纖維化程度以指導(dǎo)臨床治療。本研究顯示AIH和 PBC出現(xiàn)橋接纖維化的比例明顯高于其他疾病，說明該病較為隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有明顯纖維化，早期發(fā)現(xiàn)并治療對(duì)于延緩肝硬化的進(jìn)程及改善預(yù)后具有重要意義。但肝穿病理學(xué)檢查也有一定的局限性，如DILI伴自免現(xiàn)象有時(shí)和AIH很難從組織學(xué)鑒別，二者的鑒別只能通過臨床的長(zhǎng)期隨訪和激素、免疫抑制劑的治療反應(yīng)去鑒別[4,15]，早期AIH組織學(xué)不典型時(shí)，會(huì)漏診AIH，導(dǎo)致AIH的病理診斷率較低，總之，只有肝穿病理學(xué)檢查和臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查密切結(jié)合才能使診斷更完善。

對(duì)于不明原因的肝損傷，77.5%的病例可以通過肝穿活檢明確病因，15.0%原因不明的肝損傷多數(shù)血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)輕度升高，組織學(xué)見少量點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，無明顯纖維組織增生，需要結(jié)合臨床。7.5%不明原因的膽管損傷可以通過改進(jìn)肝穿技術(shù)提高明確診斷的概率。