冠心病介入術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓5例分析及經(jīng)驗總結(jié)

趙立超，張 茵，宋 雷，許連軍，宋 瑩，許晶晶，趙雪燕，高立建，譚曉燕，高 展，陳 玨，袁晉青

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、國家心血管病中心、阜外醫(yī)院冠心病中心，北京 100037)

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病。DVT的主要不良后果是肺栓塞和血栓后綜合征，可顯著影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病重要的治療方法，盡管尚缺乏PCI術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的準(zhǔn)確發(fā)生率，但臨床并非十分罕見。對于這類患者，抗栓治療需兼顧抗凝與抗血小板，目前“指南”或“共識”尚無推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文回顧性分析2018年5—9月收治的5例PCI術(shù)后并發(fā)DVT患者臨床資料，探討冠心病介入術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的臨床特點、治療及預(yù)后，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2018年5—9月因冠心病擇期行介入治療，術(shù)中出現(xiàn)介入并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的5例患者為研究對象，其中男3例，女2例，年齡31～69歲，平均55歲。4例因不穩(wěn)定型心絞痛入院，1例診斷無癥狀心肌缺血。冠狀動脈造影3例為閉塞病變，2例為雙支病變。靶病變3例為前降支，2例為右冠狀動脈。術(shù)中置入2～3枚支架。術(shù)中并發(fā)癥各不相同，包括左主干痙攣、支架內(nèi)血栓、無復(fù)流、高度房室傳導(dǎo)阻滯及股動脈血腫。

1.2 臨床表現(xiàn)

5例患者均因介入并發(fā)癥，而進(jìn)行相關(guān)部位壓迫或制動。3例下肢靜脈血栓患者，其中2例因股動脈穿刺處血腫延長壓迫及制動至術(shù)后48～72 h；1例經(jīng)右股靜脈植入臨時起搏器，5 d后拔出起搏器，期間穿刺側(cè)下肢制動。2例頸靜脈血栓患者曾有主動脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)支持3 d，且經(jīng)頸靜脈穿刺置管。5例患者均無腫脹、疼痛等相關(guān)臨床表現(xiàn)，均因發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高，進(jìn)而行外周血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓。5例冠心病介入術(shù)中并發(fā)癥患者臨床特征見表1。

表1 5例冠心病介入術(shù)中并發(fā)癥患者臨床特征

1.3 深靜脈血栓的篩查與診斷

1.3.1 實驗室檢查

3例患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥，2例股動脈血腫，1例消化道出血，血紅蛋白較術(shù)前下降 52～68 g·L-1，其中2例輸血治療。病例3心源性休克后出現(xiàn)酸中毒、DIC、血小板減少、腎功能不全。發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高時間為術(shù)后2～5 d。D-二聚體最高為1.5～6.5 μg·mL-1。病例4術(shù)中無再流，出現(xiàn)高度房室阻滯，植入臨時起搏器，術(shù)后D-二聚體持續(xù)升高，在2.0～2.5 μg·mL-1，拔出臨時起搏器后仍無明顯下降，進(jìn)而考慮DVT。因血栓位置較近端，為除外肺栓塞，完善動脈血氣分析，均無低氧血癥。

1.3.2 外周血管超聲

3例為股總靜脈血栓，伴有肌間靜脈血栓或股淺、腘靜脈血栓；2例為頸總靜脈血栓。超聲可見靜脈內(nèi)低回聲或中等回聲團(tuán)塊附著，3例伴有管腔閉塞或管腔內(nèi)線樣血流。

1.4 治療方法

1.4.1 一般治療

限制活動，保持大便通暢，防止血栓脫落。5例患者發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓時，心臟情況均已穩(wěn)定，有出血并發(fā)癥的3例患者，出血后暫?？诜⑺酒チ只螂p聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)1～3 d，發(fā)現(xiàn)血栓時血紅蛋白及血小板已接近正常，均已恢復(fù)雙聯(lián)抗血小板治療。

1.4.2 抗凝治療

4例患者起始采用低分子肝素(依諾肝素)抗凝，60～80 U·kg-1，臍周皮下注射，每12 h 1次，監(jiān)測D-二聚體3～5 d，D-二聚體均下降不理想。開始普通肝素靜脈泵入，泵入前測定活化的部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)基礎(chǔ)值，每4～6 h監(jiān)測APTT，維持APTT為基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍，肝素用量為10～15 U·kg-1·h-1,靜脈泵入，穩(wěn)定后每日2次測APTT。其中2例患者因術(shù)后大出血(病例1股動脈血腫、病例3消化道出血)輸血治療，考慮出血風(fēng)險高，起始維持APTT在基礎(chǔ)值的1.5～2.0倍，D-二聚體下降緩慢，上調(diào)APTT為基礎(chǔ)值的2.0～2.5倍后，D-二聚體明顯下降。肝素泵入7～14 d，監(jiān)測血小板均未發(fā)現(xiàn)明顯下降。D-二聚體小于1 μg·mL-1，復(fù)查血管超聲，血栓明顯縮小，停用肝素。開始口服華法林，聯(lián)合低分子肝素橋接，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(interna-tional normalized ratio，INR)1.5以上停用低分子肝素。1例患者起始即采用普通肝素靜脈泵入抗凝，治療方案同上。D-二聚體隨抗凝時間下降情況見圖1。

抗凝時間/d圖1 D-二聚體隨抗凝時間下降情況

出院口服三聯(lián)抗栓3個月，維生素K拮抗劑(Vitamin K Antagonist，VKA)+阿司匹林100 mg(1次·d-1)+氯吡格雷75 mg(1次·d-1)，INR 2.0～2.5。1例消化道大出血患者考慮出血高風(fēng)險，三聯(lián)抗栓1個月后改為雙聯(lián)(氯吡格雷+華法林)抗栓至3個月。

2 結(jié)果

1例患者出院前復(fù)查外周血管超聲，深靜脈血栓已消失。其余患者出院前超聲提示血栓明顯縮小，術(shù)后3～4個月隨訪，超聲未見深靜脈血栓。三聯(lián)及雙聯(lián)抗栓期間均無出血事件，無血栓脫落所致肺栓塞發(fā)生。5例患者并發(fā)深靜脈血栓及治療情況見表2。

表2 5例患者并發(fā)深靜脈血栓及治療情況

3 討論

3.1 形成原因和高危因素

DVT的主要原因是內(nèi)皮損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險因素包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大因素。原發(fā)性因素包括先天性抗凝血酶、蛋白C/S、Ⅻ因子、纖溶酶原等缺乏，抗心磷脂抗體陽性等導(dǎo)致的易栓癥。繼發(fā)性因素包括長期臥床、中心靜脈留置導(dǎo)管、手術(shù)與制動、心肺功能衰竭、重癥感染、腎病綜合征及血液系統(tǒng)疾病所致血液高凝狀態(tài)等[2]。本文5例患者均無先天性或系統(tǒng)性疾病所致易栓癥病史。所有患者共同的危險因素為手術(shù)與制動，2例患者因股動脈血腫局部壓迫造成血流緩慢，其余3例患者因植入臨時起搏器或深靜脈置管，有靜脈壁損傷因素，同時因起搏器或IABP同樣需要制動。

3.2 篩查與診斷

DVT較隱匿，大多數(shù)患者早期無臨床癥狀，易出現(xiàn)漏診。如患者有明確血栓發(fā)生的誘因，聯(lián)合D-二聚體、外周血管超聲等，可有效提升診斷率。D-二聚體是纖維蛋白復(fù)合物溶解時產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，其敏感性較高，但特異性差[3]。本文5例患者均出現(xiàn)介入并發(fā)癥，如動脈穿刺處血腫、支架內(nèi)血栓、消化道出血，此類出血及血栓發(fā)生時，D-二聚體也會升高。其中1例患者出現(xiàn)心源性休克、DIC的危重癥，此時D-二聚體升高也易被忽視。如果其他導(dǎo)致D-二聚體升高的臨床情況穩(wěn)定后，連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)再次出現(xiàn)D-二聚體升高，應(yīng)引起重視。彩色多普勒超聲是DVT診斷的首選方法，敏感性及準(zhǔn)確性均較高，對股、腘靜脈血栓診斷的準(zhǔn)確率在90%以上，適用于篩查和監(jiān)測[1]。

3.3 治療

抗凝是DVT的基本治療，可抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和血管再通，對于預(yù)防肺栓塞和降低病死率極為重要。目前國內(nèi)外指南均推薦針對手術(shù)及一過性因素造成的DVT應(yīng)給予抗凝治療3個月[1,4-5]。

初始抗凝治療常用胃腸外抗凝藥物。普通肝素半衰期短，一般靜脈持續(xù)給藥，劑量個體差異較大，使用時必須監(jiān)測凝血功能，用魚精蛋白可快速逆轉(zhuǎn)其作用。使用低分子肝素多數(shù)患者無需監(jiān)測，臨床應(yīng)用根據(jù)體重給藥，經(jīng)腎代謝，腎功能不全者慎用。對于肌酐清除率小于30 mL·min-1，嚴(yán)重肥胖等患者推薦使用普通肝素[3]。一項Mata分析[6]結(jié)果顯示，與LMWH-VKA組合相比，使用UFH-VKA組合的治療策略與復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加相關(guān)(HR 1.42；95%CI1.15～1.79)。本文5例患者，4例起始采用依諾肝素，D-二聚體下降不理想，換用普通肝素后維持APTT在基礎(chǔ)值的2倍左右，D-二聚體明顯下降。其中3例患者術(shù)后有出血事件發(fā)生，應(yīng)用普通肝素期間未再出現(xiàn)出血，且隨訪中無血栓栓塞復(fù)發(fā)。對于PCI術(shù)后并發(fā)DVT的患者，起始抗凝應(yīng)用普通肝素療效可能優(yōu)于低分子肝素，未來仍需進(jìn)一步研究探討。普通肝素半衰期短，靜脈泵入劑量可隨時根據(jù)臨床情況(出血、血栓情況)及實驗室檢查結(jié)果(APTT、D-二聚體等)調(diào)整，對于此類需兼顧抗凝效果及出血風(fēng)險的患者，安全性更佳。

胃腸外的初始抗凝啟動后，應(yīng)根據(jù)臨床情況及時轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥。直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants，DOACs)包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班，其治療DVT的有效性及安全性已被充分證實。與華法林相比，具有起效快、血藥濃度穩(wěn)定、無需監(jiān)測等優(yōu)點，已獲歐美“指南”[4-5]推薦。近年來相繼發(fā)表PIONEER AF-PCI、RE-DUAL等研究[7-10]顯示，在PCI術(shù)后合并房顫患者中，DOAC+P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗栓方案在降低臨床出血方面優(yōu)于或不劣于三聯(lián)方案，且有效性相當(dāng)。這些研究結(jié)果對于PCI術(shù)后并發(fā)DVT患者的治療提供了思路，但仍需在該領(lǐng)域積累更多的研究和證據(jù)。

對于急性冠脈綜合征或PCI術(shù)后患者，合并DVT，臨床上最常使用的治療方案是三聯(lián)抗栓治療(triple antithrombotic therapy,TAT)，具體包括：阿司匹林(100 mg·d-1)和氯吡格雷(75 mg·d-1)雙聯(lián)抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)，以及口服抗凝藥VKA(INR 2.0～2.5)或DOAC。鑒于此類患者較為少見，治療方案缺乏證據(jù)支持，故“指南”中對此問題無確切推薦。一項隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)性綜述[11]指出，對急性冠脈綜合征患者，利伐沙班或阿哌沙班加DAPT有助于減少缺血事件，但明顯增加了出血風(fēng)險，同時指出如果選擇華法林，建議嚴(yán)密監(jiān)測INR并縮短用藥時間。

關(guān)于三聯(lián)抗栓時長，2017年歐洲心臟病學(xué)會雙聯(lián)抗血小板指南[12]中提出，對于PCI術(shù)后，有口服抗凝藥適應(yīng)證的患者，高缺血風(fēng)險者在權(quán)衡出血風(fēng)險后，應(yīng)考慮超過1個月至6個月的三聯(lián)抗栓治療(Ⅱa，B)。對于出血風(fēng)險大于缺血風(fēng)險的患者，三聯(lián)抗栓1個月后應(yīng)考慮應(yīng)用氯吡格雷+口服抗凝藥的雙聯(lián)抗栓代替TAT(Ⅱa，A)。

本文5例患者均為多支或復(fù)雜病變，置入多個支架，部分患者術(shù)中出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、無復(fù)流，為缺血事件的高危人群。同時半數(shù)以上患者在發(fā)現(xiàn)DVT前出現(xiàn)了出血事件，抗栓治療須考慮再次出血風(fēng)險。4例患者采用VKA+DAPT三聯(lián)抗栓3個月，1例高出血風(fēng)險患者三聯(lián)抗栓1個月、VKA+氯吡格雷2個月，均未出現(xiàn)缺血、血栓再發(fā)或出血事件。治療方案與“指南”中推薦一致，有效性及安全性良好。

綜上所述，介入術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的主要危險因素為局部壓迫及制動造成的靜脈血流緩慢，盡可能縮短制動及穿刺部位壓迫時間，對于預(yù)防DVT發(fā)生十分重要。對于有高危因素的患者，密切觀察患者臨床表現(xiàn)，監(jiān)測D-二聚體，有助于早期發(fā)現(xiàn)DVT。此類患者抗栓治療方案尚無“指南”推薦的方案，筆者的治療經(jīng)驗如下：1)起始抗凝應(yīng)用普通肝素，根據(jù)APTT調(diào)整劑量，其消退血栓的療效優(yōu)于低分子肝素；療程5～14 d；2)根據(jù)D-二聚體水平評估治療效果，當(dāng)D-二聚體小于1 μg·mL-1，停用胃腸外抗凝，轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥；3)開始口服華法林時，聯(lián)合低分子肝素橋接，INR 1.5以上停用低分子肝素；4)三聯(lián)抗栓治療應(yīng)評估缺血和出血風(fēng)險，推薦VKA+DAPT三聯(lián)抗栓3個月，高出血風(fēng)險患者三聯(lián)抗栓治療可縮短至1個月，繼而VKA+氯吡格雷2個月。本文所納入的病例較少，缺乏對比，因此所總結(jié)的治療經(jīng)驗?zāi)芊裢茝V仍需進(jìn)一步驗證。