IL-35：癌癥的一把雙刃劍

宋福林，胡 歡，付 陽，李 萍

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南昌 330006)

近年來，我國癌癥患病人數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。根據(jù)國家癌癥中心2019全國癌癥報告[1]顯示，我國惡性腫瘤死亡人數(shù)占居民總死亡人數(shù)的23.91%，且近十幾年來惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈持續(xù)上升態(tài)勢，發(fā)病率每年約增長3.9%，死亡率每年約增長2.5%。癌癥已經(jīng)成為嚴重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，而且癌癥治療費用昂貴，給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，每年因治療惡性腫瘤花費的費用超過2200億[2]。

現(xiàn)有的癌癥治療手段有限，且不良反應(yīng)大。因此，尋找新的有效的癌癥治療策略是目前該領(lǐng)域研究的熱點之一。白介素-35(IL-35)主要是由調(diào)節(jié)性T細胞Treg分泌的一種細胞因子，其不僅能作為免疫抑制因子參與免疫調(diào)節(jié)，還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生一種新型Foxp3Treg-iTR35細胞[3]。而iTR35細胞高水平表達EBI3和IL-12/p35 mRNA，形成和分泌成熟IL-35而發(fā)揮免疫抑制作用。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，iTR35細胞分泌的IL-35能抑制腫瘤細胞生長而發(fā)揮抑制癌癥作用。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)，癌細胞也能合成并分泌IL-35，且TNF-α和IFN-γ能增強癌細胞表達IL-35，而這些癌細胞合成分泌的IL-35能抑制癌細胞本身的生長，其可能的機制是通過抑制細胞周期G1期，誘導(dǎo)癌細胞凋亡。同時，該研究[5]還發(fā)現(xiàn)，這些癌細胞的Fas蛋白的表達水平升高而BCL-2蛋白表達水平降低。這些結(jié)果證明，IL-35能通過調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡相關(guān)基因的表達，抑制癌細胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡。然而，有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，血漿及腫瘤微環(huán)境中IL-35水平增高會使多種惡性腫瘤預(yù)后不良，如胰腺導(dǎo)管腺癌[6]和急髓白血病[7]。在惡性腫瘤組織中，IL-35除了由某些癌細胞和iTR35產(chǎn)生外，腫瘤浸潤的樹突狀細胞(dendritic cells，DC)也被證實能表達IL-35[8]。此外，有研究[9]證明IL-35能抑制癌組織中淋巴細胞的抗腫瘤免疫活性，增加骨髓細胞的積累，促進血管生成，最終導(dǎo)致癌細胞的生長和擴散。目前IL-35抑制淋巴細胞的抗腫瘤免疫活性的具體機制仍不清楚，可能與癌細胞產(chǎn)生的IL-35通過多種免疫反應(yīng)途徑導(dǎo)致T細胞耗竭有關(guān)。本文綜述了IL-35的基本概況、IL-35與癌癥的關(guān)系及其在各種癌癥治療研究中的最新進展，旨在為癌癥的診斷和治療找到新的方向和靶點。

1 IL-35的基本概況

白細胞介素(ILs)是一大類細胞因子，參與調(diào)節(jié)機體內(nèi)各種炎癥及免疫反應(yīng)。其中IL-12細胞因子家族包含4位成員，即IL-12、IL-23、IL-27和IL-35[10-11]。IL-35是2007年發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子[12]，由兩個亞基組成，分別為EBI3和p35，且這兩個亞基分別是IL-27和IL-12的組成成分。每個亞基在與其同源受體結(jié)合后，發(fā)揮不同的功能[13]。IL-35的表達和功能發(fā)揮主要在調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)中被觀察到，但基因表達分析顯示IL-35在組織中廣泛分布[14]。已有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤的DC細胞和癌細胞能表達EBI3和p35。IL-35在腫瘤微環(huán)境中可能通過引起腫瘤特異性細胞反應(yīng)來影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。例如，IL-35能通過調(diào)節(jié)Treg細胞和影響細胞/體液免疫等多種途徑影響免疫系統(tǒng)[17]。因此，IL-35分泌失調(diào)與許多疾病相關(guān)，如腫瘤[18]、自身免疫性疾病[19]、過敏性疾病[20]等。

2 IL-35在各種癌癥中的作用

最近發(fā)現(xiàn)，IL-35有助于結(jié)直腸癌的防治。JIANG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，結(jié)直腸癌患者IL-35的表達水平較低，且IL-35的低水平表達與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者虛弱程度密切相關(guān)，提示IL-35可以作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的一個預(yù)后因素。同時體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-35能抑制細胞遷移、生長、增殖和癌癥干細胞的發(fā)育。這些研究表明，IL-35能抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展，其主要機制是通過抑制β-catenin蛋白的表達而達到抑癌作用。

在肺癌中，患者IL-35的水平與癌癥的進展呈正相關(guān)。NISHINO等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血漿中IL-35的水平明顯高于健康對照組，且血漿中IL-35的水平與肺癌的進展呈正相關(guān)，推測控制IL-35的水平可能抑制肺癌的發(fā)展。此外，HEIM等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與健康的對照組比較，在非小細胞肺癌患者的癌腫組織和血漿中IL-35的表達水平都明顯升高；使用IL-35抑制劑可明顯抑制癌癥的進展，其主要機制是IL-35抑制劑減弱了巨噬細胞和Treg細胞的功能，同時增強T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在乳腺癌中，IL-35表達的增加與患者的不良預(yù)后緊密相關(guān)。ZHAO等[8]研究了60例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者和30名健康女性，發(fā)現(xiàn)癌癥患者中腫瘤浸潤淋巴細胞IL-35表達水平明顯高于健康女性，而且不同分期乳腺癌患者中IL-35的表達水平也存在明顯差異，高表達IL-35的乳腺癌患者無進展生存期和總生存期顯著低于低表達或無表達的乳腺癌患者，此外乳腺癌患者中高血漿IL-35水平與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也顯著相關(guān)。因此，乳腺癌組織腫瘤浸潤淋巴細胞和血漿IL-35的表達可能是乳腺浸潤性導(dǎo)管癌發(fā)生和預(yù)后中的重要生物標志物。

在胃癌中，癌組織中IL-35的表達明顯高于健康人群。FAN等[24]研究了IL-35在胃癌組織中的表達，發(fā)現(xiàn)EBI3亞基在胃癌細胞中的表達水平明顯高于正常細胞，且EBI3的表達與胃癌細胞的增殖及分化有關(guān)。與EBI3相似，p35的表達在胃癌細胞中同樣增加。這些結(jié)果表明，IL-35在胃癌組織中呈高表達，且與癌癥的惡性特征有關(guān)。同時實驗發(fā)現(xiàn)，EBI3表達增加可提高BCL-2的表達，進而誘導(dǎo)細胞凋亡，從而抑制腫瘤的進展。然而，造成這種差異的具體作用機制仍需進一步研究。

骨髓衍生抑制細胞(MDSCs)能通過產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子和其他促血管生成因子促進腫瘤血管生成，而細胞毒性T細胞(CTL)則具有抗腫瘤免疫的作用。在肝癌中，肝癌細胞大量表達并分泌IL-35，分泌出的IL-35能誘導(dǎo)MDSCs產(chǎn)生，同時抑制CTL，從而加速肝癌的進展。但是，LONG等[25]研究發(fā)現(xiàn)，IL-35在肝癌外周惡性組織中的表達水平明顯高于中央癌腫組織，而且IL-35在組織學分型惡性程度最差的肝癌組織中表達較低。這些觀察結(jié)果表明IL-35的表達降低與癌癥分期的進展有關(guān)。但是，IL-35的高表達水平亦會導(dǎo)致細胞凋亡增加，同時降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性，使細胞遷移能力降低，進而減少肝癌的轉(zhuǎn)移。這些實驗結(jié)果表明，IL-35在肝癌中表達的作用可能是呈雙向的。

3 總結(jié)與展望

IL-35是一種新發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的細胞因子，在多種癌細胞中呈過表達狀態(tài)，并通過直接作用于癌細胞或抗腫瘤免疫反應(yīng)而發(fā)揮調(diào)節(jié)癌細胞惡性行為的作用。IL-35的高表達可減輕多種疾病如自身免疫性疾病的病情，但其在癌癥中的高表達在大多數(shù)情況下通過調(diào)節(jié)免疫細胞使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)控；而少數(shù)情況下IL-35的高表達能誘導(dǎo)癌細胞凋亡，抑制腫瘤的生長。因此，IL-35對癌細胞的確切作用以及與癌癥各個階段之間的關(guān)系仍然未知。IL-35是否可作為癌癥診斷及預(yù)后的新型生物標志物和癌癥治療的新靶點仍需深入探討。