影像組學(xué)在原發(fā)性肝癌中的研究進(jìn)展

胡云濤 黃小華* 劉念 唐玲玲，2 成濤

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有預(yù)后差、易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，其早期診斷及術(shù)前病理分級(jí)預(yù)測(cè)是影響病人生存率的重要因素。影像學(xué)檢查作為原發(fā)性肝癌的主要診斷手段之一，貫穿疾病診斷及治療的整個(gè)過(guò)程，是目前最重要的臨床數(shù)據(jù)來(lái)源。在影像數(shù)據(jù)中具有潛在能反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的信息，因此進(jìn)一步提高影像信息的利用率，挖掘出能夠反映生物組織特性的信息就顯得尤為重要，于是影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生[1]。隨著人工智能的迅速發(fā)展以及醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，影像組學(xué)在原發(fā)性肝癌的靶向治療和預(yù)防中發(fā)揮著重要作用。

1 影像組學(xué)進(jìn)展

影像組學(xué)概念于2012 年由荷蘭研究者Lambin等[2]首先提出，其定義為“從放射影像中高通量提取影像特征，將其與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)分子相關(guān)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可挖掘高維特征空間”。影像組學(xué)作為一種新興的定量分析方法，可從大量影像體素中提取與異常組織相關(guān)的形狀、灰度、紋理等特征，并可與臨床特征、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)結(jié)合進(jìn)行系統(tǒng)性的定量分析，最終提高臨床診斷、分級(jí)及預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性[3]。目前，影像組學(xué)在人體各系統(tǒng)疾病研究中均有應(yīng)用，尤其對(duì)于腫瘤性病變的診斷及鑒別診斷、預(yù)后及治療療效評(píng)估的研究更為深入，如在對(duì)肺部纖維化、結(jié)節(jié)，乳腺癌，前列腺癌早期自動(dòng)檢測(cè)的研究已取得顯著成效[4-6]。影像組學(xué)的主要特點(diǎn)在于能從宏觀的腫瘤影像數(shù)據(jù)中發(fā)掘細(xì)胞分子水平上的變化，在紋理分析中可以從像素灰度強(qiáng)度空間關(guān)系定量評(píng)價(jià)病灶異質(zhì)性和侵襲性，如基因結(jié)構(gòu)和細(xì)胞蛋白質(zhì)分泌的改變導(dǎo)致影像上信號(hào)變化[7]。與傳統(tǒng)病理活檢相比，影像組學(xué)還具有以下優(yōu)勢(shì)：①無(wú)創(chuàng)性定量分析；②圖像樣本可重復(fù)研究，且容易保存；③圖像可經(jīng)計(jì)算機(jī)圖像后處理軟件多種樣式重建，從圖像上直接觀察腫瘤的空間關(guān)系[8]。雖然影像組學(xué)紋理特征在腫瘤分級(jí)、缺氧程度及血管生成、遺傳信息（鼠類肉瘤病毒癌基因、表皮生長(zhǎng)因子受體）方面與某些臨床影像特征相關(guān)，但紋理特征應(yīng)用于臨床實(shí)踐前還需克服很多困難，如需統(tǒng)一各平臺(tái)技術(shù)參數(shù)、分割技術(shù)以及提取的紋理分析類型和輸出參數(shù)；要開(kāi)展多中心研究且所得結(jié)果在多中心前瞻性研究中驗(yàn)證[9]。

影像組學(xué)分析流程基本分為4 個(gè)部分：①圖像的獲取和預(yù)處理：通過(guò) CT、MRI、PET/CT、超聲等設(shè)備獲得高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)及功能影像；②圖像分割：包括手動(dòng)、半自動(dòng)以及全自動(dòng)分割出興趣區(qū)的目標(biāo)組織，由于興趣區(qū)的勾畫需要巨大的人力、物力和時(shí)間，靶區(qū)自動(dòng)勾畫工具的研發(fā)也是目前醫(yī)學(xué)研究的前沿[10]；③特征提取和選擇：在高維特征空間中存在無(wú)關(guān)、弱相關(guān)且冗余、弱相關(guān)非冗余、強(qiáng)相關(guān)4 種特征，特征選擇方法的基本原理是通過(guò)某種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)篩選出能使分類器或者模型預(yù)測(cè)精確度升高或者不變的特征子集[11]，其中有LASSO 算法、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、最大最小冗余相關(guān)等去掉無(wú)關(guān)特征及冗余特征的算法；④模型訓(xùn)練與優(yōu)化：利用影像組學(xué)特征建立回歸或分類模型，并通過(guò)交叉驗(yàn)證構(gòu)建可靠的模型[12]。

2 影像組學(xué)在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用

原發(fā)性肝癌中常見(jiàn)的惡性腫瘤包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）。腫瘤大小和異質(zhì)性、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤血管數(shù)量和范圍與預(yù)后有關(guān)，預(yù)測(cè)肝癌生物學(xué)行為是精準(zhǔn)治療的必要條件。

2.1 診斷與鑒別診斷 雖然常規(guī)的影像學(xué)檢查已成為原發(fā)性肝癌的篩查重要手段，但其也存在著諸多局限導(dǎo)致不典型肝癌誤診。影像組學(xué)可從影像數(shù)據(jù)特征診斷及鑒別診斷肝臟局灶性病變，將來(lái)影像組學(xué)有望解決肝臟局灶性病變鑒別診斷的難題[13]。

Yao 等[14]研究發(fā)現(xiàn)基于多模態(tài)超聲影像的影像組學(xué)分析有助于HCC 的診斷、鑒別診斷和臨床預(yù)后的綜合評(píng)價(jià)，從177 個(gè)肝臟局灶性病變的多模態(tài)超聲影像中提取出2 560 個(gè)特征，并將程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）、抗原 Ki-67（Ki-67）和微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）納入和分析，建立 5個(gè)影像組學(xué)模型并通過(guò)交叉驗(yàn)證進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)良惡性分類模型的受試者操作特征曲線下面積（AUC）達(dá)0.94，惡性亞型分類模型AUC 達(dá)0.97，PD-1、Ki-67、MVI 的預(yù)測(cè)模型 AUC 分別為 0.97、0.94、0.98。另一項(xiàng)研究[15]從超聲影像中獲得正常、血管瘤、惡性肝臟腫瘤的11 個(gè)紋理參數(shù)（包括一階、二階統(tǒng)計(jì)和行程統(tǒng)計(jì)），通過(guò)多層反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)組織進(jìn)行表征，將113 例病人的結(jié)果與基于判別分析的分類結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示線性判別分析的分類準(zhǔn)確度為79.6%，而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類準(zhǔn)確度為100%。除對(duì)基于超聲影像的影像組學(xué)特征分析外，Zhong 等[16]發(fā)現(xiàn)基于 T2WI 的 MRI 影像紋理分析單獨(dú)診斷肝硬化小HCC 和異常增生結(jié)節(jié)時(shí)的效果也很好，其AUC 高達(dá)0.96，與利用肝特異性對(duì)比劑成像（Gd-EOB-MRI）和擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）聯(lián)合應(yīng)用組相比，紋理分析的特異度（0.926）明顯高于聯(lián)合應(yīng)用組（0.667），且敏感度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.97 和0.956），表明影像組學(xué)對(duì)肝臟腫瘤診斷具有重要價(jià)值。另外，Li 等[17]利用頻率衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（spectral attenuated inversion recovery，SPAIR）-T2WI序列影像紋理分析對(duì)肝血管瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤和HCC進(jìn)行分類，從SPAIR-T2WI 影像中提取出6 種不同的紋理特征集（共233 個(gè)特征），紋理分析結(jié)果表明肝血管瘤與肝轉(zhuǎn)移瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤與HCC 以及肝血管瘤與HCC 可以分別通過(guò)9、16 和10 個(gè)特征參數(shù)進(jìn)行區(qū)分。

2.2 病理分級(jí) 在原發(fā)性肝癌中以HCC 多見(jiàn)，而影像組學(xué)研究肝臟腫瘤的分級(jí)大多為HCC 分級(jí)，其他腫瘤的分級(jí)研究較少。肝癌病理分級(jí)是影響腫瘤復(fù)發(fā)率和病人生存率的重要因素。影像組學(xué)無(wú)創(chuàng)地從影像數(shù)據(jù)中提取與病理分級(jí)相關(guān)的特征，能對(duì)腫瘤準(zhǔn)確分級(jí)，有望將來(lái)取代有創(chuàng)的病理檢查。

Wu 等[18]通過(guò)影像組學(xué)成功分類高級(jí)別和低級(jí)別HCC，HCC 分級(jí)預(yù)測(cè)的臨床因素模型、影像組學(xué)特征模型和組合的臨床及影像組學(xué)特征（T1WI 和T2WI 組合影像）模型在測(cè)試數(shù)據(jù)集中的AUC 分別為0.600、0.742 和0.800；同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平和影像組學(xué)特征都是HCC 分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在CT 紋理分析中，萬(wàn)等[19]根據(jù)HCC 病人動(dòng)脈期和門靜脈期腫瘤形態(tài)、灰度直方圖、灰度共生矩陣、灰度游程矩陣等紋理特征分別建立動(dòng)脈期、門靜脈期、兩者間差異線性支持向量機(jī)模型，結(jié)果表明在驗(yàn)證組中動(dòng)脈期模型可有效將HCC 病理分化程度分類，AUC 為0.78，敏感度 0.81，特異度0.66。另一項(xiàng)研究[20]通過(guò)超聲影像組學(xué)提取HCC 的 14 個(gè)形狀、132 個(gè)紋理、18 個(gè)一階特征，最終得到6 個(gè)特征與分級(jí)相關(guān)并建立LASSO 預(yù)測(cè)模型，其 AUC 達(dá) 0.76。

2.3 預(yù)測(cè)療效、預(yù)后及復(fù)發(fā) 目前原發(fā)性肝癌病人中85%～90%為HCC，因此影像組學(xué)用于肝臟腫瘤療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)研究中大多與HCC 相關(guān)，關(guān)于ICC 及其他腫瘤的療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)研究較少。肝臟腫瘤的治療方式也是影響腫瘤復(fù)發(fā)及病人生存率的重要因素。術(shù)前通過(guò)影像組學(xué)對(duì)病灶進(jìn)行特征分析可指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，另一方面也可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)概率及病人的預(yù)后和生存率。

HCC 的MVI 是預(yù)測(cè)手術(shù)切除或肝臟移植后早期復(fù)發(fā)和生存率低的一個(gè)有效的獨(dú)立因子，Banerjee等[21]通過(guò)影像基因組學(xué)靜脈評(píng)分發(fā)現(xiàn)，在增強(qiáng)CT上第91 基因靜脈侵犯組的表達(dá)水平與“內(nèi)動(dòng)脈”、“低密度暈”、“腫瘤-肝臟差異”3 個(gè)影像特征相關(guān)，且影像基因組學(xué)評(píng)分較高的病人較評(píng)分較低者的總生存期和3 年局部復(fù)發(fā)率更差。另外，Renzulli等[22]在類似研究中發(fā)現(xiàn)“腫瘤大小”、“非平滑邊緣”、“瘤周強(qiáng)化”影像學(xué)特征與MVI 也存在顯著相關(guān)。Ma 等[23]則進(jìn)一步利用基于CT 的多期影像來(lái)進(jìn)行分析，包括動(dòng)脈期的5 個(gè)特征、門靜脈期的7 個(gè)特征和延遲期的9 個(gè)特征，結(jié)果顯示均能有效預(yù)測(cè)HCC的MVI，但門靜脈期模型效能優(yōu)于動(dòng)脈期和延遲期模型，門靜脈期特征結(jié)合年齡、最大腫瘤直徑、AFP和乙型肝炎抗原生成諾莫圖，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組C指數(shù)分別為0.827 和0.820。Ni 等[24]通過(guò)21 種不同的算法組合對(duì)經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的206 例HCC 進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有方法中LASSO+梯度提升樹（gradient boosting decision，GBDT）法預(yù)測(cè)肝癌 MVI 的 AUC 最高（0.84），LASSO+隨機(jī)森林預(yù)測(cè)肝癌 MVI 的敏感度最高（0.925），LASSO+反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法（backpropagation neural network，BPNet）預(yù)測(cè)肝癌 MVI 的特異度最高（0.875）。對(duì)于療效評(píng)估，Kim 等[25]從行經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）肝癌病人的CT 影像中提取116 個(gè)特征，采用LASSO及Cox 回歸將其中基于直方圖、形狀、灰度共生矩陣以及強(qiáng)度大小區(qū)域矩陣的特征建立影像評(píng)分模型，將肝臟儲(chǔ)備功能量化評(píng)估分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（Child-Pugh評(píng)分）、AFP 水平和肝癌大小等建立臨床評(píng)分模型，5 個(gè)影像特征和3 個(gè)臨床因素組合成綜合評(píng)分模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合模型比臨床評(píng)分模型或影像評(píng)分模型更能預(yù)測(cè)生存率。Wang 等[26]通過(guò)單因素和多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，AFP 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶是5 年生存率相關(guān)的獨(dú)立的臨床危險(xiǎn)因素，采用隨機(jī)森林從3 144 個(gè)影像特征中選出30 個(gè)與生存相關(guān)的特征，并建立結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素和影像特征模型。該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組展示出較滿意的區(qū)分度，AUC 分別為 0.9 804、0.7 578。Simpson 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于評(píng)估肝臟大面積切除術(shù)后肝功能不全，熵和相關(guān)性紋理特征的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，術(shù)前進(jìn)行肝臟CT 紋理分析有利于預(yù)測(cè)肝功能不全的發(fā)生。

在瘤內(nèi)模型基礎(chǔ)上，Shan 等[28]進(jìn)一步建立CT影像的瘤周特征模型，發(fā)現(xiàn)基于CT 影像的瘤周特征模型能有效地預(yù)測(cè)肝癌的早期復(fù)發(fā)，瘤周特征模型在訓(xùn)練組的AUC 達(dá)0.80，驗(yàn)證組AUC 達(dá)0.79。Zhang 等[29]探討MRI 影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)HCC 術(shù)后早期復(fù)發(fā)中的價(jià)值，采用LASSO 選擇出14 個(gè)最佳特征建立影像組學(xué)評(píng)分，并利用多因素logistic 回歸建立包括AFP 水平、大血管侵犯和腫瘤邊緣不光滑度的臨床影像危險(xiǎn)因素諾莫圖和結(jié)合臨床影像危險(xiǎn)因素、影像組學(xué)評(píng)分的影像組學(xué)諾莫圖，結(jié)果表明影像組學(xué)諾莫圖比臨床影像諾莫圖有更好鑒別效能，AUC 分別為 0.844 和 0.796。Ji 等[30]也進(jìn)行了類似的研究，從多中心收集行CT 增強(qiáng)檢查和行根治性切除術(shù)治療的孤立性HCC 病人，從3 384 個(gè)原發(fā)性腫瘤及其周圍組織的特征中篩選出最佳特征，采用Cox 建立包括血清AFP、白蛋白-膽紅素等級(jí)、肝硬化、腫瘤切緣和影像組學(xué)特征的術(shù)前、術(shù)后（納入衛(wèi)星結(jié)節(jié)）2 種模型來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示，2 種模型（C 指數(shù)為 0.733～0.801、綜合 Brier 分?jǐn)?shù)為0.147～0.165）均優(yōu)于無(wú)影像組學(xué)特征的TMN 分期系統(tǒng)；Ki-67 是敏感且特異性較強(qiáng)的增殖期細(xì)胞標(biāo)志物，是反映腫瘤細(xì)胞增生程度及生物學(xué)行為的重要指標(biāo)。但是，Wu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比度、逆差矩、相關(guān)性特征能區(qū)別不同水平Ki-67 的HCC 病人，間接證明了CT 影像組學(xué)特征是一種潛在的生物標(biāo)志物，可用于區(qū)別HCC 病人Ki-67 水平的高低，并對(duì)預(yù)測(cè)HCC 病人預(yù)后有一定能力。Ye 等[32]通過(guò)建立基于HCC 病人的13 個(gè)增強(qiáng)MRI 紋理特征影像組學(xué)標(biāo)簽、臨床特征列線圖（AFP、巴塞羅那分期、包膜完整性、腫瘤邊緣、強(qiáng)化包膜）和結(jié)合13 個(gè)紋理特征及臨床特征的列線圖來(lái)預(yù)測(cè)HCC 病人Ki-67 的水平高低，結(jié)果表明結(jié)合影像特征及臨床特征的列線圖對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)HCC 根治性切除術(shù)后Ki-67 狀態(tài)具有更高的辨別能力，C 指數(shù)達(dá)0.936。

3 影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)

雖然影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的診斷、病理分級(jí)及治療等，但其目前難以應(yīng)用于臨床，主要受以下幾方面限制：①國(guó)外病毒性肝炎發(fā)病率較低，關(guān)于原發(fā)性肝癌病人的研究相對(duì)較少。②各研究中心的成像設(shè)備和參數(shù)不同導(dǎo)致模型缺乏較好泛化性。③在腫瘤疾病的診斷、分級(jí)應(yīng)用中缺乏影像組學(xué)特征與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為直接相關(guān)的證據(jù)。未來(lái)隨著人工智能與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療的發(fā)展，以及多中心研究的廣泛開(kāi)展，可進(jìn)一步推動(dòng)影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)在肝臟良惡性腫瘤病變、肝硬化及非酒精性脂肪肝等中的應(yīng)用。影像組學(xué)將以個(gè)體化為基礎(chǔ)，結(jié)合基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)，對(duì)肝臟疾病進(jìn)行生物分子標(biāo)記分析和鑒定，為病人精確化治療提供重要信息。