射血分數(shù)保留型心力衰竭的藥物治療進展

張侃迪 劉東升 張俊峰

隨著人口老齡化加劇、心肌梗死存活率上升以及心力衰竭(心衰)患者壽命的延長，我國心衰患者人數(shù)已達450萬，且還在不斷增長[1]。流行病學調(diào)查顯示，在所有心衰患者中射血分數(shù)保留型心力衰竭(HFpEF)占比高達50%，據(jù)估計目前全球大約有1 300萬HFpEF患者[2]。

1 HFpEF的臨床及流行病學特點

HFpEF患者往往具有典型的心衰癥狀或體征，伴利鈉肽水平的升高，超聲心動圖提示存在結(jié)構(gòu)性心臟病(左室肥厚或左室擴大)或者舒張功能障礙，但無收縮功能障礙即左室射血分數(shù)(LVEF)≥50%。HFpEF的住院率和死亡率與射血分數(shù)減低型心力衰竭(HFrEF)相近，但也有臨床研究顯示，HFpEF患者的臨床結(jié)局較HFrEF好，但更易發(fā)生非心源性死亡[3]。HFpEF的危險因素包括：年齡>70歲、女性、高血壓、脈壓差增大、糖尿病、慢性腎功能不全、左室肥厚、心房顫動、吸煙、近期體質(zhì)量增加等[4]。對HFpEF患者進行心肌活檢顯示其心肌結(jié)構(gòu)、功能和信號通路發(fā)生改變，這些改變包括心肌細胞肥大和間質(zhì)纖維化，心肌僵硬度增加，環(huán)磷酸鳥苷蛋白激酶G水平下調(diào)。在心血管系統(tǒng)相關(guān)的病因?qū)W方面，HFrEF常見于缺血性心肌病，而HFpEF則多與高血壓或心臟瓣膜病相關(guān)。

2 HFpEF的藥物治療

目前尚無明確有效的HFpEF治療藥物，臨床常用的HFrEF藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑，經(jīng)臨床研究證實均未使HFpEF患者明顯獲益，醛固酮受體拮抗劑尚存爭議。

2.1 磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑

HFpEF常伴有肺動脈高壓(PAH)，且預(yù)后不良。83%的HFpEF患者合并PAH，且肺動脈壓力和右室功能障礙都是HFpEF患者死亡的獨立預(yù)測因子[5-6]。磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑可抑制磷酸二酯酶-5活性，減少環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的分解，松弛血管平滑肌，擴張血管，其代表藥物包括西地那非、伐地那非和他達拉非，是臨床治療PAH的一線藥物。RELAX研究發(fā)現(xiàn)，西地那非連續(xù)治療24周沒有改善HFpEF患者的運動能力或臨床狀態(tài)[7]。一項前瞻性歐洲注冊研究納入421例典型特發(fā)性PAH患者、139例非典型特發(fā)性PAH患者和226例合并PAH的HFpEF(PH-HFpEF)患者，結(jié)果顯示，在啟動針對PAH的治療后，各組在基線至治療12個月期間的運動能力和利鈉肽水平均有改善，但PH-HFpEF患者的治療效果較其他兩組差[8]。然而，由于缺乏足夠臨床證據(jù)，依照PH-HFpEF管理建議，目前的指南并不支持對PH-HFpEF患者常規(guī)使用PAH靶向藥物治療。

2.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1是由21個氨基酸組成的多肽，由心肌和血管平滑肌產(chǎn)生，具有強有力的正性肌力和收縮血管進而升壓的作用，同時也可導致水鈉滯留，激活對心臟有害的神經(jīng)激素系統(tǒng)，促進心肌肥厚和重構(gòu)，對心衰產(chǎn)生不利的生物學和病理生理學影響。既往有動物研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素受體拮抗劑能夠降低心肌肥厚和心肌功能障礙大鼠的左室肥厚程度，抑制其收縮功能的進行性損害，延長大鼠的生存期[9]。但迄今為止，關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的臨床試驗未觀察到明顯的臨床獲益，內(nèi)皮素受體拮抗劑包括波生坦(Bosentan)、恩拉生坦(Enrasentan)和達盧生坦(Darusentan)在內(nèi)的研究均提示內(nèi)皮素受體拮抗劑未使心衰患者的死亡率及住院率有所改善，并可能導致早期體液潴留和心衰惡化[10]。西他生坦(Sitaxsentan)雖然可提高HFpEF患者的運動耐受性，但是未使HFpEF患者左室質(zhì)量和舒張功能改善[11]。

2.3 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是NO-sGC-cGMP信號通路上發(fā)揮關(guān)鍵作用的一種酶，在心血管系統(tǒng)發(fā)揮舒張血管、排鈉利尿等作用。VICTORIA臨床Ⅲ期試驗結(jié)果提示鳥苷酸環(huán)化酶激動劑維利西呱(Vericiguat)可降低HFrEF患者心衰的住院風險和心血管疾病死亡風險[12]，隨訪10.8個月，主要終點事件減少了4.2/100人·年，降低了HFrEF患者短期內(nèi)心衰加重的風險，且安全性和耐受性均較好[13]。兩個全球性隨機、雙盲、安慰劑對照試驗PATENT及CHEST的結(jié)果均證明了鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱(Riociguat)在治療PAH和慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)中的有效性。

SOCRATES-PRESERVED研究顯示經(jīng)維利西呱治療12周盡管未對HFpEF患者的N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平和左房容積產(chǎn)生顯著影響，但使HFpEF患者的生活質(zhì)量明顯改善[14]。因此，鳥苷酸環(huán)化酶激動劑可能對HFpEF患者有益，其療效有待進一步研究。

2.4 單硝酸異山梨酯

小型隨機交叉試驗NEAT-HFpEF研究[15]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對比，單硝酸異山梨酯治療并未改善HFpEF患者的6 min步行試驗距離、NT-proBNP水平或生活質(zhì)量。相反，單硝酸異山梨酯組每日活動時間卻顯著減少，且隨治療劑量的增加而降低，這可能與HFpEF患者的心室收縮功能增強、自主神經(jīng)功能障礙及壓力感受器敏感性改變等因素有關(guān)。

2.5 伊伐布雷定

EDIFY研究[16]是評估伊伐布雷定減慢心率是否能改善HFpEF患者心功能的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共評估171例(伊伐布雷定組87例、安慰劑組84例)LVEF≥45%的心衰患者的治療效果，結(jié)果顯示伊伐布雷定組的心率得到明顯控制，但是伊伐布雷定組在研究的主要終點(舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度的比值、6 min步行試驗的距離和血漿NT-proBNP水平)未見改善，其他次要終點也沒有觀察到有意義的變化，該研究提示使用伊伐布雷定降低心率并不能改善HFpEF患者的預(yù)后。

2.6 螺內(nèi)酯

TOPCAT研究[17]是觀察螺內(nèi)酯對HFpEF患者療效的隨機雙盲試驗，共有3 445例LVEF≥45%有癥狀的心衰患者接受螺內(nèi)酯或安慰劑治療。試驗的主要終點是心血管原因死亡、心臟驟停后復蘇和因心衰住院。平均隨訪3.3年后，螺內(nèi)酯組1 722例患者中320例(18.6%)達到主要終點，安慰劑組1723例中351例(20.4%)達到主要終點(RR=0.89，95%CI:0.77～1.04，P=0.14)。螺內(nèi)酯組單純因心衰的住院率明顯低于安慰劑組，而主要復合終點事件的發(fā)生率無明顯差異，即從總體上來看螺內(nèi)酯沒有顯著減少全因死亡率，也沒有減少全因住院率。螺內(nèi)酯組的血清肌酐水平升高，其高鉀血癥的發(fā)生率相對增加了1倍(18.7%對9.1%)。該研究中美洲(包括北美與南美)受試者的主要事件發(fā)生率明顯高于俄羅斯與格魯吉亞受試者(11.5/100人·年對2.4/100人·年)，亞組分析結(jié)果顯示，在美洲患者中，螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比，主要復合終點、心血管死亡率和因心衰住院率均顯著下降，而螺內(nèi)酯治療對俄羅斯及格魯吉亞患者預(yù)后無顯著影響[18]。同時，美洲患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和LVEF均高于俄羅斯及格魯吉亞患者，這提示部分HFpEF患者可以從螺內(nèi)酯治療中獲益。

為了明確螺內(nèi)酯對于HFpEF的療效，SPIRIT研究(NCT02901184)和SPIRIT-HF研究(EudraCT2017-000697-11)正在進行中，擬重新評估螺內(nèi)酯對LVEF≥40%的心衰患者的療效。

2.7 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，它在抑制腦啡肽酶的同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，起到排鈉利尿、舒張血管等作用。PARAGON-HF是全球范圍內(nèi)針對HFpEF患者規(guī)模最大的臨床研究，結(jié)果提示，與纈沙坦相比，ARNI未能降低HFpEF患者由心血管病死亡和心衰住院組成的復合終點的發(fā)生率，但亞組研究發(fā)現(xiàn)在接受ARNI治療的HFpEF患者中，患者的LVEF越低，ARNI治療的獲益越大[19]，這可能為ARNI在射血分數(shù)中間值型心衰(HFmEF)中的應(yīng)用提供了方向。女性HFpEF患者使用ARNI的獲益比男性更大，主要是因心衰住院減少[20]。此外，ARNI組在紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級改善、堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)臨床評分改善>5分等次要終點方面也明顯優(yōu)于纈沙坦組[19]。

雖然在LVEF≥45%的心衰患者中，ARNI相比纈沙坦沒有顯著降低心衰住院和心血管死亡的風險，但是在LVEF<57%的患者和女性患者2個亞組中觀察到了顯著的臨床獲益，且這兩部分人群占總體人數(shù)的近70%。此外，相比纈沙坦，ARNI可使HFpEF患者的NT-proBNP降低19%，而女性以及LVEF<57%的HFpEF患者在NT-proBNP的下降方面沒有更大的臨床獲益[21]。

PARAGON-HF研究結(jié)果并沒有完全否定ARNI，而是提示ARNI對于HFpEF的療效存在異質(zhì)性，這可能與HFpEF疾病本身的異質(zhì)性有關(guān)，未來需要進一步甄別ARNI在HFpEF中的最大獲益人群。

2.8 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)是一種主要負責在近端腎小管中回收過濾葡萄糖的重要蛋白，而SGLT-2抑制劑的作用則是降低腎小管重吸收葡萄糖的能力，增加葡萄糖在尿液中的排泄，包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈。CVD-REAL研究是首個評估接受SGLT-2抑制劑治療的2型糖尿病患者心血管結(jié)局的大型真實世界研究[22]，該研究納入超過30萬例2型糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論患者有無基礎(chǔ)心血管病，相比其他降糖藥物，SGLT-2抑制劑均能降低由心衰住院和全因死亡構(gòu)成的主要復合終點的發(fā)生率，其中心衰住院率降低39%。DAPA-HF研究觀察達格列凈對于非糖尿病的心衰患者預(yù)后的影響，隨訪8個月后發(fā)現(xiàn)，達格列凈可使HFrEF患者心血管病死亡或因心衰惡化住院的復合終點發(fā)生率減少26%，提示非糖尿病的HFrEF患者也可從中獲益[23]，繼續(xù)隨訪至18個月后發(fā)現(xiàn)，達格列凈不僅可以減少首次事件的發(fā)生，還可以降低復發(fā)事件[24]。

目前，評估SGLT-2抑制劑對于HFrEF治療獲益是否可以擴展到HFpEF患者的平行臨床試驗正在進行中(NCT03057951和NCT03619213)。

3 展望

HFpEF患者的病因不盡相同，隨著病程的進展，HFpEF、HFmEF及HFrEF之間也可互相轉(zhuǎn)化。一項前瞻性、多中心隊列研究顯示，約有9.6%的HFpEF患者在1年內(nèi)轉(zhuǎn)為HFmEF或HFrEF，其余的患者沒有發(fā)生類似轉(zhuǎn)化，前者4年內(nèi)的死亡風險較后者增加了2倍，而利鈉肽水平是該轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因子(OR=3.20，95%CI:1.42～7.25，P=0.005)，提示利鈉肽水平相對較高的HFpEF患者，短期內(nèi)由HFpEF向HFmEF或HFrEF進展的可能性更大，且預(yù)后更差[25]。通過對這部分人群的隨訪和研究，也許有助于進一步了解HFpEF的病理生理機制，制定相應(yīng)的治療策略。

迄今為止，還沒有抗心衰藥物能夠改變HFpEF的自然病程，很多新型抗心衰藥物針對HFpEF患者的臨床試驗也沒有得到滿意的結(jié)果。臨床病因和病理生理機制的異質(zhì)性，HFpEF可向HFmEF及HFrEF轉(zhuǎn)化等因素，都提示HFpEF的復雜性。對此，葛均波院士提出將HFpEF依據(jù)表型分為血管疾病相關(guān)HFpEF、心肌病相關(guān)HFpEF、右心和肺動脈疾病相關(guān)HFpEF、瓣膜病和心律失常相關(guān)HFpEF、心臟外疾病相關(guān)HFpEF等5大類[26]，并在不同表型的HFpEF患者中進行針對性的治療和研究。深入理解HFpEF的病理生理機制，依照不同病因?qū)FpEF進行分類入組開展新的臨床試驗，將為HFpEF的治療帶來希望。