二甲雙胍在心血管疾病防治中的作用

王健 劉廣忠 白楠 李為民

二甲雙胍通過抑制糖異生、減少肝糖輸出、改善肌糖原合成、增加葡萄糖攝取和利用等降低血糖，是目前最常用的口服降糖藥[1-2]。此外，二甲雙胍還具有心血管保護(hù)、抗腫瘤、治療多囊卵巢綜合征、改善腸道菌群等作用[3]。研究顯示，二甲雙胍通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)通路、促進(jìn)蛋白激酶B磷酸化、抗氧化等機制改善心力衰竭(心衰)、肺動脈高壓、腫瘤心臟病等的預(yù)后[4-5]。

1 二甲雙胍在心衰中的作用

心衰是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段。由于可引起乳酸酸中毒，二甲雙胍既往一直被禁止用于心衰患者。近年來多項臨床試驗已證實二甲雙胍在慢性心衰患者中的安全性?！?018年二甲雙胍臨床應(yīng)用中國專家共識》建議二甲雙胍可用于腎功能正常的慢性穩(wěn)定性心衰患者，禁止用于急性和不穩(wěn)定性心衰患者[2]。近期的二甲雙胍說明書也已刪除慢性心衰的禁忌證。細(xì)胞與動物實驗提示二甲雙胍通過激活A(yù)MPK及調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝改善心肌能量代謝狀態(tài)，通過增加一氧化氮(NO)生物利用度、限制間質(zhì)纖維化、減少晚期糖基化終產(chǎn)物的沉積、抑制心肌細(xì)胞凋亡、減少心肌重構(gòu)和肥厚，保持左室收縮和舒張功能[6]。

Weir等[7]進(jìn)行的一項隊列研究納入7 620例2型糖尿病(DM)心衰患者，傳統(tǒng)模型的統(tǒng)計結(jié)果表明隨訪前使用二甲雙胍可降低心衰惡化風(fēng)險(aHR=0.76，95%CI：0.60～0.97)，而加權(quán)累計效應(yīng)模型則未顯示患者有明顯獲益(aHR=0.91，95%CI:0.69～1.20)，提示二甲雙胍的累積暴露并沒有降低心衰惡化的風(fēng)險。一項系統(tǒng)評價納入9項隨機對照試驗(RCT)，共分析2 486例心衰患者，結(jié)果顯示二甲雙胍不影響左室功能，但可以改善心肌耗氧量，同時顯著降低心衰標(biāo)志物N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。二甲雙胍對心衰相關(guān)指標(biāo)的有效調(diào)節(jié)與二甲雙胍改善胰島素抵抗和阻斷促炎標(biāo)志物等方面的有益作用有關(guān)[8]。Larsen等[9]的一項RCT共納入36例胰島素抵抗的非DM心衰患者[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為(37±8)%，年齡中位數(shù)66歲]，該研究在給予患者標(biāo)準(zhǔn)心衰治療的同時，隨機選擇患者給予二甲雙胍(n=19)或安慰劑(n=17)治療3個月。主要終點是心臟收縮效能的改變，以工作代謝指數(shù)(WMI)表示，通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)和經(jīng)胸超聲心動圖進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，二甲雙胍(1 450±550)mg/d治療組WMI水平較安慰劑組明顯增加[(0.6±1.4) mmHg·mL·m-2·106對(-0.4±1.1)mmHg·mL·m-2·106，95%CI：0.1～1.8，P=0.028，相對效率提高約20%]；心肌耗氧量明顯降低[(-0.76 ±1.2) L/100 g·min對(0.84±2.2)mL·100 g·min，95%CI:-2.8～-0.4，P=0.014]，兩組心臟搏出功、休息和運動時射血分?jǐn)?shù)、整體縱向應(yīng)變和運動能力的變化無明顯差異，提示二甲雙胍可通過降低心肌耗氧量提高非DM心衰患者的心臟收縮效能。Gu等[10]的回顧性隊列研究共納入360例2型DM和高血壓患者，根據(jù)1∶2的傾向性評分匹配，分為二甲雙胍治療組(n=130)和非二甲雙胍治療組(n=260)。在隨訪6年后，二甲雙胍組6例、非二甲雙胍組31例出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(HFpEF)(P=0.020)，二甲雙胍對左室舒張功能和心室肥厚的改善也更為顯著。Cox比例風(fēng)險回歸模型顯示應(yīng)用二甲雙胍可降低新發(fā)HFpEF風(fēng)險(HR=0.351，95% CI：0.145～0.846，P=0.020)。該研究提示二甲雙胍長期應(yīng)用對2型DM和高血壓患者新發(fā)癥狀性HFpEF、左室舒張功能障礙和心室肥厚具有一定保護(hù)作用，可能有助于延緩HFpEF進(jìn)展。既往關(guān)于二甲雙胍改善心衰預(yù)后的臨床試驗尚未得出統(tǒng)一結(jié)果，尚需進(jìn)一步的RCT研究來驗證，尤其在非DM群體中。

2 二甲雙胍在肺動脈高壓中的作用

肺動脈高壓(PAH)是多種病因引起肺動脈管壁重構(gòu)、管腔狹窄、肺循環(huán)壓力增高的一類疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，臨床治療效果較差，預(yù)后不良。

Dean等[11]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以降低SuHx大鼠模型的肺動脈壓力值，抑制人肺動脈平滑肌細(xì)胞(hPASMC)的增殖，這可能與二甲雙胍降低雌激素水平和代謝、增強肺動脈AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)通路有關(guān)。此外，二甲雙胍可降低女性hPASMC中CRTC2基因的表達(dá)水平、CYP19A1(芳香化酶)基因的PⅡ啟動子活性及表達(dá)水平，同時降低下游雌激素代謝并增加磷酸化AMP依賴的蛋白激酶(pAMPK)水平。而二甲雙胍對全身血壓、血糖水平、心輸出量、血容量、心率無明顯影響，表明觀察到的效應(yīng)是肺特異性的。Omura等[12]研究證明，二甲雙胍通過激活小鼠肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)AMPK及減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)等血清炎性因子，改善缺氧誘導(dǎo)的PAH。Liu等[13]證實，二甲雙胍通過抑制自噬阻止缺氧引起的大鼠PAH的發(fā)展，這一潛在機制與AMPK信號通路的激活有關(guān)。Sun等[14]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNA的表達(dá)緩解大鼠PAH。Liao等[15]將93例PAH合并先天性心臟缺陷(PAH-CHD)成人患者隨機分為2組，均接受波生坦治療(最初4周為62.5 mg，2次/d，之后調(diào)整為125 mg，2次/d)，為期3個月，試驗組在波生坦之外加用二甲雙胍(0.5 g，2次/d)。與波生坦單藥治療相比，試驗組苯腎上腺素(PE)誘導(dǎo)的離體肺動脈收縮明顯減弱。添加AMPK抑制劑后，試驗組PE誘導(dǎo)的肺動脈收縮明顯增強。與對照組相比，試驗組肺動脈AMPK磷酸化水平明顯升高(P<0.05)。動物實驗和臨床試驗均發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善肺動脈高壓，但具體機制不詳。

3 二甲雙胍在心肌炎中的作用

心肌炎多由病毒感染誘發(fā)，細(xì)菌等相對少見，也可由藥物、結(jié)締組織病等引起。心肌炎起病緩急不定，可快速進(jìn)展導(dǎo)致急性心衰甚至猝死，也可慢性進(jìn)展為擴張性心肌病。

Xie等[16]發(fā)現(xiàn)，小鼠在感染柯薩奇病毒B3(CVB3)后AMPK被激活，激活的AMPK通過抑制細(xì)胞脂質(zhì)積累抑制CVB3復(fù)制，外源性棕櫚酸可以部分逆轉(zhuǎn)這種抑制作用，而二甲雙胍具有抑制小鼠心臟CVB3早期復(fù)制和心肌損傷的能力，提示二甲雙胍可以通過AMPK途徑治療病毒性心肌炎。Li等[17]發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌脂多糖(LPS)可激活H9c2細(xì)胞絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)/ c-Jun N 末端蛋白激酶(JNK)/核因子κB(NF-κB)信號通路，啟動凋亡途徑，造成心肌損傷。二甲雙胍通過抑制p38MAPK和JNK的磷酸化水平逆轉(zhuǎn)這一過程，進(jìn)而抑制MAPK/JNK及其下游NF-κB信號通路的激活，抑制細(xì)胞凋亡。二甲雙胍還可通過激活心肌細(xì)胞線粒體中的蛋白激酶Cε(PKCε)/干擾素調(diào)節(jié)因子4 (IRF4)信號通路保護(hù)心肌，延緩小鼠感染性心肌炎的進(jìn)展[18]。Tzanavari等[19]發(fā)現(xiàn)，無論在LPS注射前或注射后給予小鼠二甲雙胍，二甲雙胍均可發(fā)揮心臟保護(hù)作用，可能主要通過促進(jìn)心肌代謝、增加ATP生成、減少炎性因子等途徑。上述研究說明二甲雙胍可通過多種途徑防治病毒性及細(xì)菌性心肌炎，但研究均為動物實驗，還需要進(jìn)一步臨床驗證。

4 二甲雙胍在腫瘤心臟病中的作用

心血管損傷在腫瘤治療中較為常見，腫瘤心臟病學(xué)成為一門新興交叉學(xué)科。

阿霉素(DOX)被廣泛用于治療不同種類的癌癥，如白血病、淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等，是研究較多的具有心血管毒性的化療藥。二甲雙胍可通過減少氧化應(yīng)激、激活A(yù)MPK通路、增加心肌鐵蛋白重鏈表達(dá)、調(diào)節(jié)自噬等機制預(yù)防DOX的心臟毒性[20]。亞砷酸是用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的化療藥物，具有一定的心臟毒性。Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，亞砷酸可顯著增加丙二醛水平，降低抗氧化酶活性，提高白細(xì)胞介素(IL)-6、TNF-α和IL-1β水平，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生。同時，亞砷酸通過提高p53、Bax水平及caspase-3的表達(dá)引發(fā)細(xì)胞凋亡。二甲雙胍可通過抑制氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和凋亡預(yù)防亞砷酸的心臟毒性。

放療的不良反應(yīng)主要是機體局部組織的輻射損傷，左胸部放療的心臟毒性較為嚴(yán)重。放療相關(guān)心臟毒性(RICT)包括急性心包炎、慢性心包疾病、冠狀動脈疾病、心肌病、心衰等。Yu等[22]對2004年至2014年中國臺灣癌癥登記處的病例進(jìn)行了回顧性隊列研究，共納入了6 993例接受輔助性放療的早期乳腺癌患者，其中2 062例使用二甲雙胍，4 931例未使用二甲雙胍。Cox比例風(fēng)險回歸分析表明，在放療期間使用二甲雙胍可顯著降低重大心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(aHR=0.789，95%CI:0.645～0.965，P=0.021)，而放療期間使用噻唑烷二酮并沒有明顯降低重大心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(aHR=1.106，95%CI:0.768～1.594，P= 0.589)，提示乳腺癌早期應(yīng)用二甲雙胍可以降低RICT風(fēng)險。

5 二甲雙胍在心臟移植中的作用

心臟移植(HT)是難治性心衰的最終療法，惡性腫瘤和DM是HT術(shù)后的常見并發(fā)癥和死因。一項研究納入237例HT術(shù)后患者，85例(36%)DM患者中48例(56%)使用二甲雙胍。Kaplan-Meier生存分析表明，HT術(shù)后15年，接受二甲雙胍治療的DM患者惡性腫瘤發(fā)生率為4%，未接受二甲雙胍治療的為62%，非DM患者為27%(3組間比較，P<0.000 1)。多變量分析表明，接受二甲雙胍治療的DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險降低90%(HR=0.10，95%CI:0.02～0.40，P=0.001)。研究結(jié)果提示二甲雙胍治療與HT術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的顯著降低獨立相關(guān)[23]。

心臟移植物血管病變(CAV)是HT術(shù)后的主要死因。一項隊列研究納入103例在1994年至2018年間接受HT治療的DM患者，53%的患者使用二甲雙胍。主要終點是無CAV和存活，次要終點是合并終末CAV或心血管死亡。Kaplan-Meier生存分析顯示，經(jīng)過20年隨訪，二甲雙胍組的CAV率低于非二甲雙胍組(30%對65%，P=0.044)。二甲雙胍組合并CAV或心血管死亡風(fēng)險低于非二甲雙胍組(32%對68%，P=0.01)。對年齡和共病情況進(jìn)行調(diào)整后，多變量分析顯示，二甲雙胍治療使CAV進(jìn)展風(fēng)險降低90%(95%CI:0.02～0.46，P=0.003)，使CAV或心血管疾病死亡風(fēng)險降低91%(95%CI::0.02～0.42，P=0.003)。該研究局限于單中心試驗，研究樣本相對較小，并不是所有可能的混雜因素都被記錄在內(nèi)[24]。Chin等[25]發(fā)現(xiàn)，在HT鼠模型中，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK顯著降低術(shù)后第1天和第8天移植心臟的心肌凋亡。術(shù)后第52 d的檢測發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍預(yù)處理可明顯改善移植鼠的心臟功能，降低CAV，提示二甲雙胍與急性缺血再灌注損傷減少和慢性排斥反應(yīng)減少存在相關(guān)性。

6 二甲雙胍在心血管疾病藥物不良反應(yīng)中的作用

心血管用藥和停藥均會引起不良反應(yīng)，對這些不良反應(yīng)進(jìn)行防治尤為重要。胺碘酮常用于心房撲動、心房顫動(房顫)的轉(zhuǎn)復(fù)，但過量使用胺碘酮可產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，包括間質(zhì)性肺疾病、惡性心律失常、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)和甲狀腺功能減退等。這些不良事件可能與氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙有關(guān)。Kinoshita等[26]對FAERS數(shù)據(jù)庫6 153 696份胺碘酮應(yīng)用不良事件報告進(jìn)行了分析，用報告優(yōu)勢比(ROR)和信息成分(IC)表示相關(guān)性。通過分析整個數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與間質(zhì)性肺疾病呈顯著負(fù)相關(guān)(ROR=0.84，95%CI:0.79～0.90，IC=-0.24，95%CI:-0.33～-0.15)。在子集數(shù)據(jù)的分析中，二甲雙胍與甲亢(ROR=0.62，95%CI:0.43～0.89，IC:-0.63，95%CI:-1.14～-0.11)、間質(zhì)性肺疾病(ROR=0.43，95%CI:0.33～0.57，IC:-1.09，95%CI:-1.49～-0.69)呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析顯示二甲雙胍與胺碘酮相關(guān)的甲亢和間質(zhì)性肺疾病呈負(fù)相關(guān)(ROR=0.46，95%CI:0.34～0.62)。該研究提示二甲雙胍可降低胺碘酮治療患者甲亢和間質(zhì)性肺病的發(fā)生風(fēng)險。

他汀類藥物的常見不良反應(yīng)是他汀類相關(guān)肌肉癥狀(SAMS)和新發(fā)2型DM。25%的他汀類藥物使用者有肌肉癥狀，導(dǎo)致許多患者改用較低劑量或低效力的他汀類藥物，甚至停藥。線粒體功能障礙和Atrogin-1激活可能是導(dǎo)致SAMS的原因[27]。Elsaid等[28]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過活化AMPK、激活過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子-1α(PGC-1α)和抑制Atrogin-1生成對肌肉損傷起到防治作用。該研究顯示了二甲雙胍對SAMS的可能作用，但目前尚無臨床研究支持。

7 二甲雙胍在其他心血管疾病中的作用

研究顯示，二甲雙胍的使用與腹主動脈瘤發(fā)生率的降低、增長率的減緩及不良事件的減少有關(guān)[29]。二甲雙胍可通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)，抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮素受體和血管平滑肌細(xì)胞NF-κB表達(dá)，降低血壓，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[30]。二甲雙胍還可上調(diào)心外膜脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)/脂聯(lián)素(APN)表達(dá)，下調(diào)促炎性脂肪因子的表達(dá)[31]，激活A(yù)MPK通路，減少房顫犬模型心肌細(xì)胞間縫隙連接的下調(diào)[32]，降低房顫易損性和心房纖維化，二甲雙胍可能是預(yù)防和治療房顫的一種潛在的治療選擇。