芳香中藥精油給藥途徑的研究進展

★ 羅晶 韋祖猛 雷志強, 李林 黃小英 劉波 楊明（.江西中醫(yī)藥大學 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌 330006）

芳香療法是采用天然植物香料或其提取出的芳香精油，用于減輕、預防或治療人體某些疾病的一種輔助方法［1］。自人類文明伊始，就有關于芳香中藥的使用記載，至今在民族、傳統(tǒng)和民間醫(yī)學中仍被廣泛用于治療各種疾病問題。在國外，由于回歸自然思潮的影響，芳香療法產(chǎn)業(yè)興起，但大多應用于保健、美容等領域［2］。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)芳香中藥中含有大量植物精油（essential oils，EO），其具有廣泛的抗菌、抗氧化、抗癌以及舒張血管、降血脂等藥理活性［3］，在癌癥治療以及心腦血管疾病防治等領域有著巨大的挖掘價值。傳統(tǒng)上，芳香中藥精油一直通過口服、局部皮膚外用，甚至是經(jīng)鼻、口腔黏膜等途徑用于身體的特定部位，以對抗特定的疾?。?］。在古埃及，人們常將有香味的樹皮與樹脂如用杜松、枯茗和乳香混合鵝油，涂抹頭皮，以緩解頭痛和疲勞；在古希臘，人們以芳香浴、芳香按摩的方式保健，并在瘟疫流行時，焚燒芳香植物來預防感染和避免疫情擴散［5］。在我國，關于芳香中藥使用方法的記載極為豐富，東晉時期的《肘后備急方》一書中記載了關于芳香中藥經(jīng)鼻腔、口腔黏膜途徑救治急癥的方法，在藥物制劑上，多以芳香中藥做成粉劑取嚏或是以新鮮藥物搗爛取汁滴鼻治療疾?。?］。由于精油的揮發(fā)性強，給藥的方式對其療效有很大的影響，故對文獻中關于芳香中藥精油成分的給藥途徑進行系統(tǒng)回顧，以期為中藥精油的藥物研發(fā)提供參考。

1 芳香中藥精油的主要成分

芳香中藥的使用伴隨著人類文明的起源和發(fā)展，并在實踐應用中積累了大量的藥物學知識。在國外，植物精油大多從草本植物、花卉中提取，如薄荷、天竺葵、薰衣草、檸檬、羅馬甘菊、迷迭香、依蘭花等［7］，被廣泛用于保健、美容等領域。在我國，芳香類中藥的使用尤為久遠，現(xiàn)存最早的藥物學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》載藥365種，其中芳香溫通類藥物就有53種，占14.5 %［8］。在中醫(yī)藥學里，芳香類中藥按功效可分為芳香辟穢、芳香解表、芳香化濕、芳香開竅、芳香溫通等幾類，其中芳香溫通及開竅類藥物被廣泛用于心腦血管疾病中。

植物精油（EO）又稱揮發(fā)油（volatile oils）或香精油（ethereal oils），萃取自植物特有的芳香味油狀液體，是復雜的次生代謝物，通過其強烈的氣味來識別［9-10］。EO的化學成分主要包括四大類：萜烯類化合物、芳香族化合物、脂肪族化合物以及含硫含氮類化合物，一般以萜、醇、酮、 醛、酯等小分子化合物形式存在［11-12］。其中萜烯類化合物是植物精油的主要成分，由異戊二烯（C5）為基本單元構成，根據(jù)其異戊二烯單元的數(shù)目分為單萜（C10）、倍半萜（C15）、雙萜（C20）等［9,13］。萜類化合物被認為是芳香植物中最主要和最重要的活性化合物，與疾病治療密切相關［9,12,14］。EO大多具有如下特殊性質：一是分子量小，如單萜，僅由兩個異戊二烯單元構成，一共10個碳原子，而這有助于藥物的擴散；二是脂溶性高，大多EO成分都具備脂溶性，如單萜、倍半萜、雙萜類化合物；三是揮發(fā)性強，許多單萜和倍半萜成分都具有揮發(fā)性,在室溫下易氣化；四是芳香性，具有特殊的味道或者香味［15］。

2 芳香中藥精油的給藥途徑

近現(xiàn)代對芳香中藥精油的給藥方式的研究，大致集中在鼻腔給藥、口腔給藥、透皮給藥、口服給藥等途徑。

2.1 鼻腔給藥途徑越來越多證據(jù)表明，鼻腔給藥可作為藥物全身治療的途徑，這主要與鼻腔特殊的解剖、生理及組織學特征密切相關［16］。鼻腔黏膜血循環(huán)吸收及鼻腦入路兩條途徑是目前公認的兩條藥物吸收路徑［17-18］。解剖學上，人體鼻腔的總容積約為16～19 mL，總表面積約為180 cm2。每側鼻腔包括鼻前庭和固有鼻腔兩部分，其中固有鼻腔是藥物吸收的主要區(qū)域，其黏膜有呼吸區(qū)和嗅區(qū)之分。呼吸區(qū)作為藥物吸收進入體循環(huán)的主要部位，其面積最大，富含毛細血管；嗅區(qū)解剖上位于上鼻甲及與之對應的鼻中隔部的黏膜，緊貼篩板而鄰近顱前窩，藥物經(jīng)此通路吸收入顱內［19-20］?，F(xiàn)就芳香中藥精油在鼻腔給藥的這兩條藥物吸收路徑相關研究進展分述如下。

2.1.1 鼻腔黏膜的血循環(huán)吸收路徑藥物經(jīng)黏膜給藥通常被認為有諸多優(yōu)點，如可免受胃腸道中酶的破壞和肝臟對藥物的首過效應,有利于提高生物利用度［21］。鼻腔黏膜因其高滲透性及高度血管化保證了藥物的快速吸收和治療作用的發(fā)生，成為了口服生物利用率較低藥物或是分子量較大藥物的替代給藥途徑［22］。通常認為低分子量及親脂溶性藥物可通過鼻黏膜快速吸收進入體循環(huán)［17,23］。芳香中藥精油大多分子量較低且具備一定的脂溶性，近來的研究表明EO可有效經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮治療作用。潘嘉等［24］選用與川芎功效密切相關的鎮(zhèn)痛效應為指標，運用藥理效應法對川芎揮發(fā)油經(jīng)SD大鼠鼻腔給藥的藥動學情況進行測定，結果顯示川芎揮發(fā)油鼻腔給藥的達峰時間快，吸收迅速，起效時間短，結合前期口服及腹腔給藥實驗的結果，研究者發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油的鼻腔給藥優(yōu)于口服及腹腔給藥，其更接近或等同于靜脈給藥。黃秋艷等［25］在動物實驗中對蒼艾揮發(fā)油經(jīng)鼻腔給藥后的體內吸收及組織分布進行研究，結果發(fā)現(xiàn)蒼艾揮發(fā)油的體內代謝過程具有較高的一致性，具體表現(xiàn)為家兔及大鼠經(jīng)鼻腔給藥5 min后藥物均可達到峰濃度，藥物的組織分布上以肺組織中含量最高，其次為心臟及腦組織，肝、脾、腎組織中的分布量較少，具有明顯的心腦血管靶向。張婧延等［26］在辛夷揮發(fā)油納米滴鼻劑對SD大鼠鼻黏膜血管通透性的影響的實驗研究中發(fā)現(xiàn)：辛夷揮發(fā)油、辛夷揮發(fā)油納米滴鼻劑均能較好的經(jīng)鼻黏膜血管吸收而引起局部毛細血管收縮，解除黏膜腫脹，改善鼻腔、鼻竇的通氣引流，對鼻炎、鼻竇炎引起的鼻阻塞有較好的療效。

2.1.2 經(jīng)鼻腦靶向入路路徑諸多臨床證據(jù)表明EO可經(jīng)鼻—腦通道作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮治療作用。血液透析患者由于身體癥狀、生活方式改變和社會心理變化普遍存在睡眠和焦慮問題，Senturk A等［27］將34名正在接受血液透析治療的患者隨機分為干預組和對照組，通過觀察吸入薰衣草精油后患者焦慮水平及睡眠質量的改變，發(fā)現(xiàn)薰衣草精油吸入療法可明顯改善血透患者的焦慮狀態(tài)以及睡眠質量。Kim D S等［28］通過對吸入野菊花精油受試者前后的血壓、心率及腦電圖的變化進行觀察記錄，結果發(fā)現(xiàn)受試者在吸入野菊花精油后，血壓和心率均較前降低，腦電圖顯示θ和α波的活性增加（θ和α波的活性增加被認為與精神和身體的放松有關），研究者考慮這是由于經(jīng)鼻吸入的野菊花精油通過嗅覺感受器傳遞到大腦邊緣系統(tǒng)，引起情緒情感的改變所致。李家霞等［29］對高血壓患者吸入不同濃度薰衣草精油后的血壓變化進行研究，結果發(fā)現(xiàn)吸入3種不同濃度薰衣草精油均能降低高血壓患者平均動脈壓，其中1 %薰衣草精油組血壓降低較明顯，作用時間久，且對心率均沒有影響，其作用機制是薰衣草精油通過嗅覺通路降低血漿PRA、AngⅡ、ALD和NE的濃度而降低血壓。

目前，腦靶向鼻腔給藥是藥物研發(fā)的熱點。藥物經(jīng)鼻給藥后吸收入腦主要包括如下兩個途徑，一是經(jīng)嗅區(qū)吸收直接入腦；二是通過呼吸區(qū)進入體循環(huán)，然后透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接通路［20,23］。其中經(jīng)嗅區(qū)吸收直接入腦被認為是最為重要的轉運通路，包括嗅神經(jīng)通路和嗅黏膜上皮通路，這兩條直接通路可繞過血腦屏障而直接進入顱內。嗅神經(jīng)通路：藥物經(jīng)過嗅黏膜后，被神經(jīng)元軸突末梢攝取，經(jīng)軸漿流動穿過篩板轉運至嗅球，進一步到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)。嗅黏膜上皮通路：藥物經(jīng)鼻吸收進入嗅上皮的支持細胞和腺體，或穿過細胞間隙進入細胞間液，在到達固有層時，經(jīng)嗅神經(jīng)束周圍間隙轉運進入腦脊液，具體又可分為跨細胞通路和細胞旁通路［20,30］。圍繞EO經(jīng)鼻腦靶向給藥的效果評價，部分研究證實EO可通過鼻腔給藥的方式進入大腦組織而發(fā)揮治療作用。Guo J等［31］通過HPLC-UV法測定大鼠經(jīng)鼻給藥后腦組織中川芎嗪的含量，結果顯示鼻腔給藥5 min后，大鼠大腦中即可檢測到川芎嗪的存在，表明川芎嗪可經(jīng)鼻腔給藥后快速吸收進入腦組織中。β-細辛醚作為石菖蒲揮發(fā)油主要成分，是石菖蒲在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等發(fā)揮臨床療效的重要物質基礎。張龍開等［32］將β-細辛醚制成微乳制劑，通過HPLC法測定大鼠經(jīng)鼻給藥后腦組織以及血循環(huán)中的藥物濃度，并以iv自制微乳注射液為對照，結果顯示β-細辛醚微乳鼻腔給藥后得到的AUC腦/AUC血漿值均高于iv給藥，表明β-細辛醚微乳制劑腦靶向良好，有望成為治療阿爾茨海默病的新型給藥途徑。

2.1.3 精油鼻腔給藥相關劑型介紹鼻腔給藥的常見劑型包括滴鼻劑、噴霧劑、貼劑、膜劑等。隨著生物技術的革新，圍繞提高EO的穩(wěn)定性、吸收性及生物利用度，相關新技術被用于EO的藥物研發(fā)，如脂質體、醇質體、納米粒、微乳、β-環(huán)糊精包合等技術［32-35］。庫德熱提·阿吉等［33］以桉油精為指標，采用2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）對辛夷揮發(fā)油進行包合，然后溶解于其他藥材提取液中，最終制備成滴鼻劑，結果表明HP-β-CD對辛夷揮發(fā)油中桉油精具有較好的增溶作用。吳敏等［34］采用納米技術和現(xiàn)代生物技術,用納米脂質體包裹制備成辛夷揮發(fā)油納米脂質體滴鼻劑，并在臨床上觀察，結果顯示辛夷揮發(fā)油納米脂質體滴鼻劑在減輕藥物刺激性的同時，臨床療效也得到了相應的提高。吳艷麗等［35］先將剔除α-松油醇的辛夷揮發(fā)油（VOMF）制備成醇質體，然后制備成醇質體噴霧劑，通過對其質量進行考察，結果顯示辛夷揮發(fā)油鼻腔醇質體噴霧劑穩(wěn)定性好，基本無鼻黏膜纖毛毒性，可安全用于鼻腔給藥。

2.2 口腔給藥途徑口腔黏膜給藥是芳香中藥精油臨床上經(jīng)典的給藥途徑。藥物經(jīng)口腔黏膜吸收的優(yōu)點是給藥方便、吸收迅速，藥物可經(jīng)口腔黏膜下大量的毛細血管匯總至頸內靜脈，不經(jīng)過肝臟而直達心臟［36］?？谇火つぐ磪^(qū)域可分為頰黏膜、舌下黏膜、齒齦黏膜、腭和唇黏膜等，其中頰黏膜和舌下黏膜因其上皮層均為非角質化上皮，血流豐富，滲透性好，有利于藥物吸收，是口腔黏膜給藥的常用部位［37］。有研究表明EO可經(jīng)口腔黏膜給藥得到較好的吸收效果。Ceschel G C等［38］通過對丹參和苦參精油經(jīng)豬口腔頰黏膜的擴散和滲透進行評估，結果發(fā)現(xiàn)具有萜類結構的精油組分（如β-品烯、桉葉素、α-萜品醇和芳樟醇）具有最高的通過豬口腔粘膜的能力。目前口腔黏膜給藥系統(tǒng)的藥物研發(fā)是研究的熱點?？谇火つそo藥常用劑型包括片劑、貼劑、凝膠劑、糊劑、膜劑、噴霧劑、漱口劑、丸劑等［39］。目前文獻中所見報道的芳香中藥精油口腔給藥劑型有滴丸劑和氣霧劑兩種。滴丸劑是常見的口腔黏膜給藥劑型，用于心絞痛的治療，鐘芮娜等［39］采用固體分散技術制備石菖蒲揮發(fā)油自納米乳滴丸（VOA-SNEDDS-DP），其體外釋放情況良好，并在動物實驗中證實VOASNEDDS-DP可顯著增加血清中SOD含量，減少 MDA和CK水平（P<0.05），有效改善心肌組織的病理組織形態(tài)。郭士魁等［40］依據(jù)芳香溫通治則，精選芳香溫通中藥細辛、良姜、革撥、檀香、冰片等5種藥物，按劑量比例為0.5∶1.5∶3.0∶1.5∶0.8提取揮發(fā)油后制成氣霧劑，以口腔黏膜為給藥途徑，并與硝酸甘油片進行心絞痛止痛效果的對比觀察，發(fā)現(xiàn)兩者療效沒有顯著差別。

2.3 透皮給藥途徑透皮途徑是EO應用的最為廣泛的給藥方式。大量的研究結果表明EO可有效透過皮膚的外層屏障—角質層而被人體吸收，并因其良好的促透性能和低毒副作用而成為透皮吸收促進劑的研究熱點［41］。Ahad A等［42］通過研究七種新型萜類化合物對鹽酸普萘洛爾經(jīng)大鼠和人體皮膚模型的滲透水平，發(fā)現(xiàn)當中的5種萜類化合物可明顯促進鹽酸普萘洛爾經(jīng)皮吸收。崔利利等［43］考察干姜、辛夷、蓽橙茄3種揮發(fā)油和氮酮以不同比例組合后對透皮貼劑中羅通定促透作用，結果發(fā)現(xiàn)與單一揮發(fā)油相比，混合揮發(fā)油有較好的促滲性。蔡貞貞等［44］在考察當歸揮發(fā)油對阿魏酸透皮吸收的影響研究中，發(fā)現(xiàn)作為當歸藥材自身成分的揮發(fā)油對其水溶性成分阿魏酸具有顯著的促透作用，且其作用強于同濃度的冰片。研究者就這一結果進一步指出：對含有揮發(fā)油成分的中藥,不僅要考慮其有無藥理活性，還應重視其揮發(fā)性成分對中藥透皮吸收的促進作用。張京等［45］亦持有類似觀點，認為具有類似藥理功效的揮發(fā)油經(jīng)皮促透劑和相應的治療藥物結合以用于臨床藥物的研發(fā)，這不僅可以促進藥物的透皮吸收，進入體內后還可發(fā)揮協(xié)同藥理作用。這一觀點對具有相似藥理功效或協(xié)同藥理作用的精油成分研制成復方精油制劑有著啟發(fā)性的意義。此外，針對EO透皮給藥時易揮發(fā)的特點， Pires F Q等［46］利用HP-β-CD及納米結構脂質載體（nanostructured lipid carrier，NLC）對EO進行包封，在解決了EO揮發(fā)性和溶解性問題的同時，也實現(xiàn)了對藥物釋放速率的控制，提高了EO經(jīng)皮給藥的利用度。

2.4 口服吸收途徑由于EO大多對皮膚粘膜存在刺激性，且揮發(fā)性強，故EO口服用藥多制成相應口服劑型方可使用。王賽君等［47］通過對國內中成藥數(shù)據(jù)庫中的揮發(fā)油應用分析發(fā)現(xiàn)以口服為給藥方式的中成藥比例最高，劑型包括片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、內服液體制劑。在德國，人們將薰衣草精油制成口服膠囊制劑，并用于緩解焦慮及改善睡眠質量。Greenberg M J等［48］系統(tǒng)回顧了西力新（Silexan）薰衣草精油口服膠囊與吸入性芳香療法對焦慮及失眠患者的改善情況，發(fā)現(xiàn)兩者無明顯差別?，F(xiàn)代藥理研究表明乳香和沒藥精油具有廣譜的抗菌、抗炎和抗腫瘤活性，但由于其不穩(wěn)定性和水溶性差，口服生物利用度低，且對胃腸道有刺激性，不適于口服。鑒于這一原因，Shi F［49］等采用固體脂質納米粒為載體，將乳香和沒藥精油制成相應制劑，結果顯示乳香沒藥精油-固體脂質納米粒（FMO-SLNs）理化性質穩(wěn)定，動物實驗中顯示出明顯的抗腫瘤活性。近來在藥物制劑領域涌現(xiàn)出了一些新的工藝和劑型，如凝膠、脂質體、納米粒、微球、微囊等，這些新的工藝和劑型將有可能提高精油口服的穩(wěn)定性和生物利用度，是未來精油口服劑型的研發(fā)熱點。

3 展望

芳香中藥精油因其諸多的生物活性，被廣泛應用于農(nóng)業(yè)、化妝品、食品和日化產(chǎn)業(yè)中。在醫(yī)藥保健領域亦有廣泛應用，但大多局限于保健及美容等方面，故而芳香中藥精油劑型較為單一，且多以經(jīng)皮給藥途徑為主。古代文獻中雖有較多疾病方面的應用，給藥途徑也較多樣，但限于時代的因素，藥物劑型也較單一。隨著研究的深入及技術的發(fā)展，人們愈加重視芳香中藥及其精油成分在疾病領域中的應用，藥物的劑型及給藥途徑也變得愈加多樣。通過對古今文獻中芳香中藥及其精油成分給藥途徑的系統(tǒng)梳理，發(fā)現(xiàn)目前芳香中藥精油在鼻腔給藥、口腔給藥、透皮給藥、口服給藥等途徑中均有涉及，但研究重心主要集中在鼻腔給藥途徑上。實際上，對于不同疾病而言，各給藥途徑均有其優(yōu)勢和適用范圍，后續(xù)仍需要有相關的研究填補這一方面的空白。