皮膚創(chuàng)傷并發(fā)癥及其防治的研究進展

楊舒絮 楊 劼 馬 奎 楊思明,3 付小兵

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究部創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生研究中心，全軍修復(fù)與組織再生重點實驗室,北京 100853；3.解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京 100048）

皮膚是人體最大的器官，對保護機體免受外界有害因素的侵害至關(guān)重要。同時，皮膚在體內(nèi)水的平衡、溫度調(diào)節(jié)、信號傳遞、免疫以及神經(jīng)肽和細胞因子的產(chǎn)生和激活等方面也發(fā)揮著重要作用[1]。皮膚最直接地與外界接觸，極易受到各種理化因素的傷害，其損傷后的相關(guān)并發(fā)癥及后遺癥復(fù)雜多樣且難以防治，常給患者家庭及社會帶來沉重的負擔(dān)。因此，應(yīng)高度重視由皮膚創(chuàng)傷引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和治療。本文對皮膚創(chuàng)傷引發(fā)的局部并發(fā)癥和全身并發(fā)癥防治的研究進展綜述如下。

1 皮膚創(chuàng)傷局部并發(fā)癥的發(fā)生機制與治療

1.1 感染 感染是皮膚創(chuàng)傷后最常見的并發(fā)癥之一，包括外科手術(shù)切口感染（手術(shù)患者手術(shù)部位感染發(fā)生率為1.01%[2]），皮膚燒傷創(chuàng)面感染（中國燒傷患者全身感染發(fā)生率為17.73%[3]），慢性創(chuàng)面感染（主要類型為手術(shù)后未愈創(chuàng)面，其感染發(fā)生率為28.2%，糖尿病性創(chuàng)面為22.7%，創(chuàng)傷性創(chuàng)面為16.5%[4]）等。

嚴重?zé)齻推つw創(chuàng)傷會引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)，機體會釋放大量促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、γ干擾素（IFN-γ）等，同時也產(chǎn)生抗炎細胞因子如IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-13、IL-35等，兩者存在動態(tài)平衡[5]。這些炎癥因子會激活局部和全身的級聯(lián)性炎癥反應(yīng)，以抵抗病原體的入侵，但二者的分泌失衡會導(dǎo)致失控性炎癥反應(yīng)，使機體更易受到病原菌的侵害[5]。

細菌是皮膚感染的主要病原體，主要有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，且普遍存在抗生素耐藥問題[6]。中重度燒傷患者的免疫功能長期處于較低水平，導(dǎo)致在病程后期，真菌等條件致病菌的感染風(fēng)險增加[3]。因此，皮膚創(chuàng)傷全程都要重視對感染的防控，治療的關(guān)鍵在于早期積極處理創(chuàng)面，同時檢測病原體的來源，合理選用敏感抗菌藥物進行治療。目前快速檢測微生物的方法有細菌蛋白指紋圖譜的質(zhì)譜技術(shù)、細菌DNA的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)、基因芯片技術(shù)、基因測序技術(shù)等[3]。

1.2 色素脫失與色素沉著 皮膚色素脫失或色素沉著是皮膚創(chuàng)傷（如炎癥、皮膚燒傷）創(chuàng)面愈合后常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制仍未徹底闡明，目前認為和表皮中黑色素含量過多和缺失有關(guān)[7]。皮膚深度創(chuàng)傷因損傷了表皮全層和部分真皮，導(dǎo)致黑素細胞大量缺失，僅殘余少量毛囊黑素細胞，色素脫失區(qū)病理學(xué)觀察可見少量黑色素顆粒及大量纖維結(jié)締組織，從而形成了色素脫失[7]。皮膚創(chuàng)傷還可造成皮膚基底層的黑素細胞受損，導(dǎo)致黑素合成障礙、黑素細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、黑素細胞死亡等，影響正常的色素沉著[7]。

色素脫失的治療方法主要有光電療法（點陣激光、點陣激光聯(lián)合光療）[8]和手術(shù)治療（自體黑素細胞噴霧、自體黑素細胞-角質(zhì)形成細胞（KC）移植術(shù)、自體表皮移植術(shù)）[9]等。Busch等[10]采用微針針刺技術(shù)與自體非培養(yǎng)黑素細胞-KC懸液聯(lián)合的方法治療大范圍的皮膚色素脫失，起到了良好的治療效果[11]。超脈沖二氧化碳激光皮膚剝脫結(jié)合微粒皮移植治療皮膚色素脫失，能達到皮膚色素均勻一致且無毛孔堵塞的臨床效果。

對于色素沉著的治療，目前廣泛采用藥物治療、光電療法、化學(xué)剝脫術(shù)及聯(lián)合治療等方法[12]。光電療法有強脈沖光、調(diào)Q激光、點陣激光、微等離子體射頻療法等[7]?；瘜W(xué)剝脫術(shù)是通過水楊酸果酸、羥乙酸、15%～20%的三氯氮芥酸等化學(xué)藥物涂于皮膚表面，造成表皮細胞破壞，以重新形成光滑潤澤的表皮組織，淡化色素沉著，起到治療色素沉著的作用[12]。含有中藥成分如當(dāng)歸、珍珠、川芎、白芷、茯苓等的面膜也可以起到淡化色素的作用[13]。

1.3 瘢痕 瘢痕是皮膚損傷后修復(fù)過程的最終結(jié)果，其組織學(xué)特征是成纖維細胞增生和細胞外基質(zhì)沉積。多種因素均可引發(fā)瘢痕的形成，如皮膚燒傷、手術(shù)切口、外傷、蟲咬、毛囊炎等[14]。是否形成瘢痕以及瘢痕增生程度受遺傳因素（如瘢痕疙瘩）、瘢痕位置、創(chuàng)傷程度等多方面因素的影響，個體間存在很大差異[15]。在功能上，由于瘢痕組織中汗腺結(jié)構(gòu)缺失，會使機體無法通過汗液蒸發(fā)進行體溫調(diào)節(jié)，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[16]。盡早對未成熟瘢痕進行干預(yù)，可顯著改善瘢痕轉(zhuǎn)歸，有效抑制瘢痕的形成[15]。

細胞因子和生長因子如IL-6，IL-8，TGF-β1、2、3，表皮生長因子等是瘢痕形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[17]。TGF-β1通過依賴Smad途徑增強纖維化基因的激活和轉(zhuǎn)錄等，促進成纖維細胞的分化并在細胞外基質(zhì)的分泌和沉積過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[17]。TGF-β3可抑制成纖維細胞的分化和細胞外基質(zhì)的分泌，拮抗TGF-β1的瘢痕形成作用，并且在胎兒發(fā)育過程早期皮膚的無瘢痕愈合中起到了重要作用[18]。

瘢痕的治療方法主要有外用硅凝膠、激光治療、局部注射糖皮質(zhì)激素、手術(shù)切除等[19]。此外，干細胞療法、組織工程技術(shù)在瘢痕治療中的作用愈加顯著[20-22]。干細胞及干細胞衍生的外泌體可通過外敷、局部注射等方式促進創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成[22]。實驗研究證實，骨髓間充質(zhì)干細胞可通過抑制成纖維細胞的增殖、遷移，減少膠原蛋白I、纖維素、細胞外基質(zhì)的合成，減輕瘢痕形成[23]。此外，皮下注射人骨髓間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可通過抑制TGF-β/ Smad信號通路促進皮膚傷口愈合[21]。通過體外誘導(dǎo)工程化的汗腺樣細胞形成汗腺類器官，在體內(nèi)促進汗腺再生，可以實現(xiàn)創(chuàng)面形成瘢痕后的功能性修復(fù)[20]。

2 皮膚創(chuàng)傷系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生機制與治療

2.1 膿毒癥 膿毒癥是機體對感染作出的失調(diào)的反應(yīng)[24]。膿毒癥的病理機制涉及炎癥反應(yīng)失控、免疫功能紊亂、凝血功能障礙、神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)相互作用的多系統(tǒng)全身性功能障礙[5]。據(jù)統(tǒng)計，全球每年膿毒癥患者超過1 900萬，其中有600萬患者死亡，病死率超過1/4[25]。目前研究發(fā)現(xiàn)，皮膚創(chuàng)傷引起的膿毒癥多數(shù)為嚴重皮膚燒傷所致，且膿毒癥是大面積皮膚燒傷感染的主要并發(fā)癥之一[3]。燒傷后皮膚創(chuàng)面、腸源性感染是其主要的感染途徑[5]。一方面，皮膚燒傷后創(chuàng)面中壞死組織會積聚大量的細菌，痂下代謝產(chǎn)物及內(nèi)毒素吸收入血會加重感染，導(dǎo)致膿毒癥，進一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征 (MODS)[5]；另一方面，皮膚燒傷后應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致腸黏膜缺血損傷、菌群移位，細菌經(jīng)腸組織播散至血液和內(nèi)臟器官后導(dǎo)致血液中出現(xiàn)細菌，且血液中內(nèi)毒素水平升高[5]。

因上述原因，膿毒癥治療的首要目標(biāo)是控制兩種途徑導(dǎo)致的感染：一方面，可經(jīng)驗性選用抗生素進行早期預(yù)防性治療，早期通過切痂、植皮、局部外用藥物等方法及時處理創(chuàng)面，減少創(chuàng)面、痂下有毒產(chǎn)物吸收入血[3]；另一方面，在燒傷早期可通過早期腸道營養(yǎng)支持減輕內(nèi)源性感染，后期應(yīng)用抗生素及針對內(nèi)毒素的小分子多肽以減輕腸源性感染[3]。部分膿毒癥患者（如老年患者）主要致死原因是免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，對這類患者可針對性地進行免疫調(diào)理，如應(yīng)用T淋巴細胞凋亡抑制劑、淋巴細胞生成劑(IL-7或IL-15)、血必凈注射液、烏司他丁等[3]。

膿毒癥進一步發(fā)展導(dǎo)致的其他并發(fā)癥，如急性腎損傷，可采用連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）治療，以保護重要臟器功能，控制應(yīng)激性高血糖,清除炎性介質(zhì)和降低感染率[3]；膿毒性休克患者應(yīng)盡早充分進行液體復(fù)蘇，去甲腎上腺素宜作為首選血管加壓藥，以恢復(fù)血容量，若血流動力學(xué)仍不穩(wěn)定，則建議靜脈給予氫化可的松[26]；MODS患者可針對性使用免疫調(diào)理制劑進行治療，還可聯(lián)合使用體外治療方法如CRRT、體外膜氧合、高容量血漿置換、生物人工肝支持、高級器官支持等[27]。此外一些新型治療方法也在不斷地應(yīng)用到膿毒癥患者的臨床治療當(dāng)中，如局部干細胞療法，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和促血管生成作用，能夠降低炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進燒傷創(chuàng)面愈合[28]。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 皮膚創(chuàng)傷的并發(fā)癥不僅表現(xiàn)在皮膚局部，還會引發(fā)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。我們研究發(fā)現(xiàn)，皮膚切割傷、燒傷會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，其中血腦屏障受損是誘發(fā)中樞神經(jīng)功能受損的關(guān)鍵因素[29]。我們還發(fā)現(xiàn)，皮膚手術(shù)切口是導(dǎo)致術(shù)后認知功能障礙的因素之一，小鼠手術(shù)后閉鎖蛋白（claudins）和胞質(zhì)附著蛋白1（ZO1）的水平降低，但內(nèi)皮鈣黏素（E-cadherin）和連環(huán)蛋白（p120-catenin）的水平?jīng)]有降低，說明手術(shù)切口可能會誘發(fā)小鼠的血腦屏障功能障礙和術(shù)后認知功能障礙[30]。我們還通過小鼠的切割傷模型證實，嚴重的皮膚切割傷會提高血液中IL-6的濃度，進而提高水通道蛋白-4（AQP4）的表達水平，AQP4會提高細胞對水的通透性，最終導(dǎo)致腦水腫的形成[30]。

針對皮膚創(chuàng)傷可能導(dǎo)致腦水腫形成的特性，實驗研究證實，腦缺血模型小鼠大腦注射間充質(zhì)干細胞，可以有效地調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞中AQP4的表達，減弱星形膠質(zhì)細胞的凋亡以及缺血誘導(dǎo)的血腦屏障破壞和腦水腫[31]；還可以應(yīng)用血管緊張素II受體1拮抗劑坎地沙坦，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號傳導(dǎo)，改善基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的不平衡狀態(tài)，進而保護血腦屏障的完整性[32]。我們前期對小鼠燒傷模型的研究還發(fā)現(xiàn)，在傷后1 h注射臍帶間充質(zhì)干細胞可以有效保護血腦屏障，降低燒傷誘導(dǎo)的對血腦屏障通透性的影響，保護血腦屏障的完整性[33]。此外，MSCs還具有調(diào)節(jié)免疫的作用，MSCs來源的外泌體作為納米治療劑，可改善因炎癥引起小鼠的星形膠質(zhì)細胞的改變，起到保護神經(jīng)的作用[33]。

3 展 望

皮膚創(chuàng)傷不僅影響局部組織的生理功能和美觀程度，嚴重者還能引發(fā)膿毒癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。皮膚創(chuàng)傷并發(fā)癥的防治，關(guān)鍵在于早期干預(yù)、個體化分析、有針對性的治療以及適當(dāng)?shù)慕】敌?。隨著干細胞、納米探針成像技術(shù)、基因工程、組織工程和3D皮膚打印等生物技術(shù)的發(fā)展，多種新技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用和治療方法的不斷探索和創(chuàng)新，可能會給皮膚創(chuàng)傷及其并發(fā)癥的防治開辟新的途徑。