多模式MRI 組織窗指導(dǎo)急性缺血性腦卒中病人再灌注治療的臨床研究

王艷玲,孫 剛,周志凌,王亮亮,胡勝榮,丁春玲

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)、冠心病、癌癥并列成為威脅人類健康的三大疾病,AIS具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率的特點(diǎn),且發(fā)病年齡也趨于年輕化[1]。盡早使阻塞血管再通、恢復(fù)腦組織灌注、挽救更多的缺血半暗帶是AIS 再灌注治療的目的,重組組織型纖溶酶原激活物(r-tPA)靜脈溶栓是其治療的有效方法,但因傳統(tǒng)時(shí)間窗(發(fā)病時(shí)間≤4.5 h)的限制,使部分病人無法采用溶栓治療,導(dǎo)致臨床溶栓的血管再通率較低[2-3]。有研究表明,評估腦組織缺血缺氧后病理生理改變的組織學(xué)時(shí)間窗(即組織窗)判斷溶栓可以使病人獲益[4]。近年來,多模式磁共振成像(MRI)包括彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(aterial spin labeling,ASL),均可以評估AIS病人的病情進(jìn)展及缺血半暗但研究發(fā)現(xiàn)DWI-FLAIR 存在缺陷[5]。因此,本研究將DWI-FLAIR 與DWI-ASL 指導(dǎo)AIS 再灌注治療,評估多模式MRI 組織窗在AIS 再灌注治療中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年5 月—2018 年5 月蘇州市高新區(qū)人民醫(yī)院收治的發(fā)病時(shí)間在4.5～9.0 h 的AIS 病人50 例為研究對象,按照是否接受溶栓治療分為溶栓組和非溶栓組。溶栓組28 例,男18 例,女10例;年齡(60.34±10.12)歲;發(fā)病至就診時(shí)間為(6.97±1.67)h;美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為(11.20±2.11)分。非溶栓組22 例,男13 例,女9例;年齡(61.34±10.14)歲;發(fā)病至就診時(shí)間為(7.01±1.69)h;NIHSS 評分為(12.35±2.21)分。兩組病人一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 為首次發(fā)病且經(jīng)多模式MRI 證實(shí),發(fā)病時(shí)間為≤9 h,符合全國第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①在起病時(shí)間4.5～9.0 h內(nèi)癥狀與AIS 相符的病人;②年齡18～80歲;③病人入院時(shí)已完成CT 平掃,包含DWI、磁共振血管成像(MRA)、三維準(zhǔn)連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3D-pcASL)、磁敏感加權(quán)成像(SWI)、FLAIR、T2 加權(quán)成像(T2WI)掃描,DWIFLAIR 與DWI-ASL 提示存在缺血半暗帶;④入選低灌注體積/梗死核心＞1.8 且核心梗死區(qū)域體積≤70 mL的病人;⑤入院時(shí)NIHSS 評分[7]＜25 分;⑥臨床資料完整者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病人對側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)和/或大腦中動(dòng)脈(MCA)有閉塞或嚴(yán)重狹窄;②病人入院影像學(xué)檢查顯示有顱內(nèi)出血;③病人有既往腦卒中病史[改良Rankin 量表(mRS)評分≥2 分],或合并有腫瘤、感染、脫髓鞘等其他腦損傷;④病人存在出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)高危因素,包括高齡、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、大面積腦梗死、抗凝治療及抗血小板治療等;⑤病人不能耐受MR 影像檢查或因偽影而影像質(zhì)量較差者。

1.5 檢查方法 病人入院常規(guī)CT 平掃,識(shí)別有無顱內(nèi)出血,無出血的病人行MRI 檢查。MR 檢查使用美國GE 360-1.5 T 超導(dǎo)磁共振成像儀,8 通道相控頭頸線圈。優(yōu)化掃描參數(shù):DWI、3DTOF-MRA、3D-pcASL,對于病人耐受性好的進(jìn)行FLAIR、SWI,掃描范圍為顱底至顱頂,重復(fù)時(shí)間(TR)37.4 ms,回波時(shí)間(TE)22.9 ms,視野(FOV)24 cm×24 cm,矩陣416×320,層厚2 mm,無間隔,采集次數(shù)1 次,激勵(lì)次數(shù)(number of excitation,NEX)為0.70次,反轉(zhuǎn)角20°。3D-ASL掃描參數(shù):TR 5 369 ms,TE 10.5 ms,FOV 24 cm×24 cm,NEX 3 次,標(biāo)記后延遲時(shí)間1 500 ms、2 000 ms、2 500 ms。由兩名神經(jīng)放射醫(yī)師共同閱片,以兩人意見一致為最終結(jié)果。圖像處理分析:①數(shù)據(jù)處理,應(yīng)用GE AW4.6 后處理工作站Functool 應(yīng)用軟件,分別將DWI、ASL 數(shù)據(jù)傳輸至GE AW4.6 工作站;②缺血半暗帶評估,由兩名神經(jīng)放射醫(yī)師分別將Functool 軟件處理后得到表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficients,ADC),結(jié)合DWI 選擇多個(gè)感興趣區(qū)(region of interest,ROI),進(jìn)行3 次測量后取平均值,得到ADC 的平均值。選取ROI 采集腦血流量(cerebral blood flow,CBF),對比同層鏡面區(qū)CBF 值后得出相對應(yīng)的腦血容值(cerebral blood volume,CBV)。

1.6 治療方法

1.6.1 非溶栓組 采用常規(guī)治療,包括神經(jīng)營養(yǎng)、脫水降顱內(nèi)壓、維持病人體內(nèi)水電解質(zhì)平衡、抗凝、抗血小板;若病人有高血壓、糖尿病、高脂血癥需進(jìn)行降壓、降糖、降脂基礎(chǔ)治療,待病情穩(wěn)定后進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

1.6.2 溶栓組 在非溶栓組治療基礎(chǔ)上進(jìn)行再灌注治療。具體方法:使用r-tPA(北京愛德藥業(yè)有限公司),一次用量0.9 mg/kg,最大劑量＜90 mg,先將總劑量的10%于1～2 min 靜脈注射,剩余劑量1 h 內(nèi)持續(xù)靜脈輸入,24 h 后若無禁忌證則給予血小板及神經(jīng)保護(hù)劑治療。血管內(nèi)治療方法:在血管內(nèi)介入治療前,應(yīng)快速行腦血管病變側(cè)的造影,進(jìn)一步觀察血管狹窄或閉塞的部位。根據(jù)術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及病變特點(diǎn)與病人的情況,選擇血管內(nèi)機(jī)械開通或血管成形術(shù)。術(shù)后閉塞遠(yuǎn)端血流達(dá)到2b/3 級再通。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后評估方法 7 d 后采用NIHSS量表、Barthel 指數(shù)(BI)評估兩組臨床療效;90 d 后采用BI、mRS 與顱內(nèi)出血發(fā)生率評估兩組預(yù)后情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床治療效果及預(yù)后情況比較 溶栓組治療后7 d NIHSS 評分、90 d mRS 評分均低于非溶栓組,治療后7 d、90 d BI 評分均高于非溶栓組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床治療效果及預(yù)后情況比較

2.2 AIS 病人多模式MRI 特征 AIS 病人腦部缺血病灶已形成,缺血病灶區(qū)ADC、CBF、CBV 明顯低于健側(cè)成像區(qū)(P＜0.05)。詳見表2。

表2 健側(cè)成像區(qū)與缺血病灶區(qū)ADC、CBF、CBV 比較( ±s)

表2 健側(cè)成像區(qū)與缺血病灶區(qū)ADC、CBF、CBV 比較( ±s)

部位 ADC(×10-10m2/s)CBF[mL/(100 g·min)]CBV(mL)健側(cè)成像區(qū) 15.90±4.24 44.73±9.85 3.17±1.02缺血病灶區(qū) 5.74±1.13 15.08±2.35 1.03±0.24 t 值 2.677 4.544 3.016 P 0.009 ＜0.001 0.003

2.3 溶栓組多模式MRI 特征 溶栓組28 例,死亡3例,生存25 例。生存病人ADC、CBF、CBV 均明顯高于死亡病人(P＜0.05)。詳見表3。

表3 溶栓組不同預(yù)后病人ADC、CBF、CBV 比較( ±s)

表3 溶栓組不同預(yù)后病人ADC、CBF、CBV 比較( ±s)

預(yù)后 例數(shù) ADC(×10-10m2/s)CBF[mL/(100 g·min)]CBV(mL)生存 25 11.21±3.05 43.11±4.32 3.12±0.87死亡 3 5.16±1.08 14.50±3.66 0.99±0.20 t 值 3.113 4.126 5.018 P 0.002 ＜0.001 ＜0.001

2.4 多模式MRI 對AIS 的診斷評估效能 受試者工作特征曲線(ROC)分析顯示,DWI-FLAIR 對AIS 診斷的ROC 曲線下面積(AUC)為0.901,ASL-DWI 的AUC為0.856,二者對AIS 均有較好的診斷評估效能。詳見圖1。

圖1 DWI-FLAIR 與ASL-DWI 對AIS診斷的ROC 曲線圖

3 討 論

近年來,隨著多模式MRI 技術(shù)的發(fā)展,使人們充分了解了AIS 病人的臨床特征,其中DWI 可早期發(fā)現(xiàn)腦梗死的核心區(qū)域,FLAIR 與ASL 可分辨腦部血流動(dòng)力學(xué)的特征。因此,通過DWI-FLAIR 與ASL-DWI 顯示影像的不匹配可發(fā)現(xiàn)是否存在可以挽救的腦“組織窗”和缺血半暗帶[8]。指南推薦:AIS 的再灌注治療靜脈溶栓時(shí)間窗是4.5 h[9],大腦前循環(huán)急性大血管閉塞機(jī)械取栓治療的時(shí)間窗是6 h[10]。參照指南的標(biāo)準(zhǔn),急診就診的AIS 病人中僅有6.3%的病人可以接受靜脈溶栓治療[11],僅有12%的AIS 病人接受機(jī)械取栓治療[12],約20%的醒后腦卒中(不知道腦卒中發(fā)作時(shí)間)病人不能進(jìn)行再灌注治療[13],20%以上的病人存在無效再通,16%的病人可能存在有害再通[14]。

傳統(tǒng)時(shí)間窗限制了可以接受溶栓治療的比例。采用多模式MRI 發(fā)現(xiàn)存在DWI-FLAIR 不匹配的AIS 病人在發(fā)病4.5～9.0 h 經(jīng)過溶栓治療后腦組織梗死面積仍可以縮小,使梗死區(qū)域的再灌注率提高,改善預(yù)后。2019 年5 月澳大利亞的Ma 等[15]報(bào)道了EXTEND 試驗(yàn)結(jié)果,該試驗(yàn)假設(shè)對于腦卒中發(fā)作后4.5～9.0 h 或醒后腦卒中的病人,如果腦梗死體積較小同時(shí)存在不匹配的大片低灌注區(qū),此時(shí)采用阿替普酶靜脈溶栓是有益的。2019 年7 月澳大利亞的Campbell 等[16]在Lancet上刊登了系統(tǒng)性綜述和個(gè)體化病人數(shù)據(jù)的Meta 分析結(jié)果,目的在于驗(yàn)證如下假設(shè):對于進(jìn)行了CT 灌注或MR 灌注檢查的發(fā)病4.5～9.0 h 或醒后腦卒中病人,靜脈給予阿替普酶能夠改善病人預(yù)后。雖然該研究結(jié)果顯示阿替普酶組癥狀性腦出血的比例更高,但是這并不能抵消靜脈溶栓的總體獲益。

多模式MRI 技術(shù)可以顯示AIS 病人腦血管的基礎(chǔ)病變、側(cè)支循環(huán)、缺血耐受情況等,可以真正反映出治療的時(shí)間窗。在病理生理狀態(tài)下,DWI 高信號顯示細(xì)胞毒性水腫導(dǎo)致的水分子布朗運(yùn)動(dòng)受到限制,腦梗死發(fā)生數(shù)分鐘后就可顯影,而FLAIR 在此階段未出現(xiàn)異常信號,即一部分醒后腦卒中病人存在著DWIFLAIR 不匹配[17],而這種不匹配的病人是可以行再灌注治療的。ASL 技術(shù)是一種無須對比劑的新的腦灌注成像方法,有學(xué)者提出DWI/ASL 錯(cuò)配可以探測缺血半暗帶的存在[18]。本研究將多模式MRI 的DWI-FLAIR與ASL-DWI 的雙不匹配技術(shù)用于評估病人梗死部位腦缺血的病理生理情況(是否達(dá)到血管源性水腫程度,可間接評估發(fā)病時(shí)間)與是否存在缺血半暗帶[19],采用這一技術(shù)對28 例接受溶栓治療的病人進(jìn)行再灌注治療,溶栓組治療后7 d NIHSS、90 d mRS 評分均低于非溶栓組,治療后7 d、90 d BI 得分均高于非溶栓組(P＜0.05)。說明有些AIS 病人雖然發(fā)病時(shí)間較長,但由于存在側(cè)支循環(huán)、腦組織血流儲(chǔ)備、缺血耐受性較好等情況,再灌注治療后血管再通率高,使臨床更多病人獲益,也提示DWI-FLAIR 與ASL-DWI 不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓治療是安全的、有效的,對其診斷有著較高的指導(dǎo)意義。多模式MRI 發(fā)現(xiàn)AIS 病人ADC 明顯降低,血液灌注對ADC 值的影響很大,當(dāng)病人腦部病灶形成后,血液灌注量急劇下降,機(jī)體水分子擴(kuò)散緩慢,ADC 值明顯降低。DWI-FLAIR 與ASL-DWI 對AIS 均有較好的診斷評估效能。經(jīng)過溶栓治療后,生存病人ADC、CBF、CBV 均高于死亡病人,說明多模式MRI 對AIS 溶栓的治療效果具有重要的評估價(jià)值。

本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于:①擴(kuò)大了AIS 病人再灌注治療的適宜人群(納入了發(fā)病時(shí)間超過4.5 h,但未超過9 h 的AIS 病人);②多模式MRI 組織窗指導(dǎo)再灌注治療顯著提高了AIS 的治療效果;③關(guān)注了梗死速度對缺血半暗帶影響。局限性在于:①樣本量較少,病例主要集中在亞急性期腦梗死,缺少急性期病例,數(shù)據(jù)采集用觀察的方法使得對一些灌注輕度異常改變病人的判斷帶有一定主觀性,有待進(jìn)一步研究;②在DWIFLAIR 與ASL-DWI 雙不匹配的情況下,是否可聯(lián)合MRA 序列組合對腦組織的病理生理及缺血半暗帶進(jìn)行指導(dǎo)性的治療尚未進(jìn)行研究;③本次研究未納入發(fā)病時(shí)間在3 h 以內(nèi)或超出24 h 的病人。

綜上所述,DWI-FLAIR 與ASL-DWI 應(yīng)用影像學(xué)組織窗口可進(jìn)一步擴(kuò)大再灌注治療病人的比例,使更多的病人從中受益。