防己地黃湯聯(lián)合喹硫平對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作病人認(rèn)知功能及炎性因子的影響

刁建煒,郭文佩,劉海亮,王中琳

雙相情感障礙(bipolardisorder,BD)是指既有抑郁發(fā)作,又有躁狂或輕躁狂發(fā)作的一類心境障礙,以持續(xù)1 周以上躁狂和抑郁交替或反復(fù)循環(huán)或以混合方式出現(xiàn)為特征。臨床病人以躁狂發(fā)作者居多,可能與其社會(huì)功能受損嚴(yán)重帶來(lái)破壞性后果有關(guān)。雙相情感障礙病程長(zhǎng),易被誤診或漏診,具有易復(fù)發(fā)、易致殘、自殺率高等特征,臨床治療相對(duì)復(fù)雜[1]。研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙病人存在認(rèn)知損害(注意力、記憶力、執(zhí)行功能),損害機(jī)制可能與基因多態(tài)性、大腦結(jié)構(gòu)及功能、炎性因子等多因素有關(guān)[2]。雙相情感障礙躁狂發(fā)作病人血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平升高[3]。雙相情感障礙躁狂發(fā)作屬于中醫(yī)學(xué)“狂證”范疇,防己地黃湯出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》[4],臨床常用于治療躁狂類精神疾病[5]。喹硫平可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)多種遞質(zhì)受體產(chǎn)生作用,主要作用于5-羥色胺與多巴胺受體,我國(guó)雙相障礙防治指南躁狂發(fā)作急性期的藥物治療建議(第2 版)將其列為首先推薦(A 級(jí))治療藥物[6]。本研究采用防己地黃湯聯(lián)合喹硫平治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作病人,觀察其臨床療效及安全性,為中西醫(yī)結(jié)合治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2019 年12 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科門(mén)診及病房治療的雙相情感障礙躁狂發(fā)作病人60 例,按計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組,每組30 例。兩組病人一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-Ⅲ)》[7]中相關(guān)診斷依據(jù)制定:心境明顯高漲,易激惹,與個(gè)人所處環(huán)境不協(xié)調(diào)。至少具有以下3 條(若僅為易激惹,需4 條):①活動(dòng)增加,行為出格;②言語(yǔ)增多;③意念飄忽或思維奔逸的主觀體驗(yàn);④注意力不集中或隨境轉(zhuǎn)移;⑤自我評(píng)價(jià)過(guò)高或夸大;⑥魯莽行為;⑦性欲亢進(jìn);⑧睡眠需要減少。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中狂證血虛生風(fēng)、火熱擾神證的診斷依據(jù)制定,狂證血虛生風(fēng)、火熱擾神證的診斷依據(jù):精神亢奮,多言善動(dòng),喧擾不寧,急躁易怒,臥立不安,思維敏捷,五心煩熱,口干或口苦,小便短赤,大便秘或便干,舌質(zhì)紅或舌尖紅,苔黃或燥,脈浮數(shù)或細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);②Bech-Rafaelsen 躁狂量表(BRMS)評(píng)分≥22 分;③治療前1 周未服用其他精神類藥物;④能配合完成治療及認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn);⑤病人家屬或監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及器質(zhì)性損傷者;②對(duì)治療方案用藥及成分過(guò)敏者;③有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤有嚴(yán)重自殺傾向者。

1.5 治療方法 對(duì)照組給予喹硫平(蘇州第壹制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20030742,規(guī)格:每片100 mg)進(jìn)行治療,起始劑量為100 mg,每日用藥劑量遞增100 mg,在1 周內(nèi)將用藥劑量逐漸增加到每日600 mg,根據(jù)病人的臨床反應(yīng)和耐受性將用藥劑量調(diào)整為200～800 mg,連續(xù)服用8 周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用防己地黃湯治療,連續(xù)服用8 周。防己地黃湯組方:防己9 g,生地黃60 g,防風(fēng)12 g,桂枝12 g,甘草3 g。水煎取400 mL,早晚各服200 mL。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 BRMS 評(píng)分及陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分 BRMS 評(píng)分共11 個(gè)項(xiàng)目,采用5 級(jí)評(píng)分法,0～5分為無(wú)明顯狂躁癥狀,6～10分為肯定有狂躁癥狀,＞22 分為有嚴(yán)重狂躁癥狀。對(duì)PANSS 評(píng)分分為陽(yáng)性量表、陰性量表及一般精神量表,共30 項(xiàng),采用7級(jí)評(píng)分法,得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 認(rèn)知功能改善程度評(píng)價(jià) 采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCTS)及連線測(cè)驗(yàn)(TMT)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能改善程度,WCTS 評(píng)估執(zhí)行能力,包括持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù);TMT 包括TMT-A 和TMT-B 兩部分的干擾量和耗時(shí)數(shù),主要用于測(cè)試執(zhí)行功能和概念轉(zhuǎn)變能力,耗時(shí)越短,認(rèn)知水平越好。

1.6.3 言語(yǔ)記憶學(xué)習(xí)能力及持續(xù)注意水平評(píng)價(jià) 采用霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)修訂版(HVLT-R)評(píng)估言語(yǔ)記憶學(xué)習(xí)能力,采用持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)(CPT)評(píng)價(jià)病人持續(xù)注意水平,分值越大表明言語(yǔ)記憶學(xué)習(xí)能力、持續(xù)注意水平越高。

1.6.4 炎性因子水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定兩組病人血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平變化。兩組病人于治療前后清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL,置于不含抗凝劑的試管內(nèi),室溫下自然凝集20～30 min,離心,分離血清,置于-20 ℃保存待測(cè)。

1.6.5 安全性及不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組病人的不良反應(yīng),并于治療前后檢測(cè)心電圖、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 運(yùn)用BRMS 評(píng)分量表于治療前后評(píng)估兩組病人的精神癥狀,并進(jìn)行療效判定,顯效:治療前后BRMS 評(píng)分減少75%,臨床癥狀消失或明顯改善;有效:治療前后BRMS 評(píng)分減少50%～75%,臨床癥狀有所改善;無(wú)效:治療前后BRMS 評(píng)分減少不足50%,臨床癥狀基本無(wú)改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示,采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.2 兩組BRMS、PANSS 評(píng)分比較 兩組治療前BRMS、PANSS 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組BRMS、PANSS評(píng)分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組治療后BRMS、PANSS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組BRMS、PANSS 評(píng)分比較(±s) 單位:分

表3 兩組BRMS、PANSS 評(píng)分比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) BRMS 評(píng)分PANSS 評(píng)分治療前 治療后治療前 治療后治療組 30 31.73±4.91 9.80±2.85①② 72.03±8.58 38.37±4.66①②對(duì)照組 30 30.70±4.80 13.37±3.41① 72.07±8.51 50.37±5.86①

2.3 兩組認(rèn)知功能比較 兩組治療前WCTS、TMT 各項(xiàng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后WCTS 中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)均較治療前明顯減少(P＜0.05),完成分類數(shù)較治療前明顯增加(P＜0.05);治療組治療后WCTS 中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)均少于對(duì)照組(P＜0.05),完成分類數(shù)多于對(duì)照組(P＜0.05)。兩組治療后TMT-A和TMT-B 均較治療前明顯減少(P＜0.05),且治療組治療后TMT-A、TMT-B 均少于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后認(rèn)知功能比較(±s)

表4 兩組治療前后認(rèn)知功能比較(±s)

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 WCTS TMT(s)持續(xù)錯(cuò)誤數(shù) 錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù) 持續(xù)應(yīng)答數(shù) 完成分類數(shù)TMT-A TMT-B治療組 30 治療前 14.40±3.20 58.47±5.67 43.87±3.42 2.17±0.95 43.73±9.33 96.17±24.97治療后 7.87±2.37①② 39.63±4.97①② 31.47±3.09①② 4.03±1.52①② 23.73±6.19①② 60.07±16.76①②對(duì)照組 30 治療前 14.33±3.11 57.73±5.27 44.17±3.90 2.13±1.01 42.97±8.68 95.43±25.30治療后 10.63±2.94① 43.90±4.98① 37.87±3.56① 3.23±1.41① 31.03±7.05① 74.47±19.52①

2.4 兩組HVLT-R、CPT 評(píng)分比較 兩組治療前HVLT-R、CPT評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療組治療后HVLT-R、CPT 評(píng)分均較治療前明顯升高(P＜0.05),且HVLT-R、CPT 評(píng)分均高于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組HVLT-R、CPT 評(píng)分比較(±s) 單位:分

表5 兩組HVLT-R、CPT 評(píng)分比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) HVLT-R 評(píng)分CPT 評(píng)分治療前 治療后治療前 治療后治療組 30 23.23±4.85 27.47±5.17①② 2.03±0.67 3.63±0.89①②對(duì)照組 30 23.67±4.87 24.57±4.63 2.07±0.69 2.67±0.84①

2.5 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比較 兩組治療前血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);與治療前比較,治療組治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平均明顯下降(P＜0.05);與對(duì)照組比較,治療組治療后TNF-α、IL-1β、IL-4 水平均明顯下降(P＜0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比較(±s) 單位:ng/L

表6 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比較(±s) 單位:ng/L

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) TNF-α IL-1β IL-4治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后治療組 30 10.47±2.11 5.67±1.37①② 4.23±0.61 1.88±0.31①② 3.27±0.76 1.74±0.42①②對(duì)照組 30 10.37±2.29 9.65±2.71 4.33±0.64 4.16±0.77 3.21±0.75 2.91±0.72

2.6 不良反應(yīng) 治療組用藥期間出現(xiàn)胃腸不適1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%;對(duì)照組用藥期間出現(xiàn)乏力3例,頭暈2 例,惡心1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%。均未影響繼續(xù)治療。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討 論

雙相情感障礙是抑郁與躁狂交替發(fā)作的一類精神疾病,因其臨床癥狀多樣性,易和抑郁癥、精神分裂癥相混淆,造成誤診、漏診,給臨床診治帶來(lái)難度。雙相情感障礙病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能與遺傳因素、心理社會(huì)因素及5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等神經(jīng)生化因素有關(guān)[9]。臨床藥物治療以心境穩(wěn)定劑為主,喹硫平是第二代抗精神病藥物,可對(duì)5-HT、DA、NE 等受體產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,減輕躁狂癥狀[10-11]。

中醫(yī)學(xué)最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)狂證的論述,“陰不勝其陽(yáng),則脈流薄疾,并乃狂”“邪入于陽(yáng),則狂”“諸躁狂越,皆屬于火”,由此可見(jiàn)火熱是躁狂發(fā)作的重要病理因素[12]。后世醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基礎(chǔ)上對(duì)該病認(rèn)識(shí)有所發(fā)展,如張景岳《景岳全書(shū)》云:“凡狂病多因于火”;劉完素《素問(wèn)玄機(jī)原病式》言:“心火旺,則腎水竭,乃失志而狂越”;葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出:“狂由大驚大恐,病在肝膽胃經(jīng),三陽(yáng)并而上升,故火熾而痰涌,心竅為之閉塞”,說(shuō)明火熱是本病發(fā)作的關(guān)鍵。王中琳教授總結(jié)多年臨證經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為雙相情感障礙躁狂發(fā)作以血虛生風(fēng)、火熱擾神為基本病機(jī),五志過(guò)極皆可化火,正如《醫(yī)述》所言:“憤怒生肝火,憂慮生肺火,焦思生心火,勞倦生脾火,動(dòng)欲生腎火”;火熱之邪內(nèi)生,耗傷陰血而致血虛,內(nèi)風(fēng)由生,氣機(jī)紊亂,火熱上擾腦竅,心神失養(yǎng),發(fā)為本病。針對(duì)此病證常運(yùn)用防己地黃湯治療,效果顯著。

防己地黃湯出自《金匱要略》中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五篇:“防己地黃湯,治病如狂狀,妄行,獨(dú)語(yǔ)不休,無(wú)寒熱,其脈浮”。原方中用生地黃二斤絞汁,張錫純言其“最善清熱、涼血、化瘀血、生新血,治血熱妄行”,取其性寒味甘以大補(bǔ)陰血,兼能涼血清熱,血足風(fēng)自滅[13]?！度杖A子本草》記載:“干地黃,助心膽氣,安魂定魄”,生地黃又行安神定狂之功。防己“主熱氣、諸癇”,溫?zé)峤詾殛?yáng)邪,防己氣平可以清陽(yáng)邪,助生地黃清熱之功。防風(fēng)主治大風(fēng),入足厥陰肝經(jīng),風(fēng)藥宣散,與防己相伍以祛風(fēng)散邪,亦可散肝經(jīng)郁熱,調(diào)達(dá)肝氣[14]。生地黃滋腎水,桂枝通心陽(yáng),二者合用交通心腎、調(diào)和陰陽(yáng)。桂枝辛溫,防大劑量生地黃寒凝阻遏之弊[15]。甘草調(diào)和諸藥,全方共奏養(yǎng)血息風(fēng)、清熱安神之效。

本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率為93.3%,對(duì)照組總有效率為66.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后BRMS 評(píng)分、PANSS 評(píng)分、WCTS 測(cè)驗(yàn)、TMT 測(cè)驗(yàn)、HVLT-R、CPT 均較治療前明顯改善,且均優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平均較治療前及對(duì)照組明顯下降(P＜0.05)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%,低于對(duì)照組的20.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述,防己地黃湯聯(lián)合喹硫平治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作,可有效改善病人認(rèn)知功能,降低病人血清炎性因子,且不良反應(yīng)少,為中西醫(yī)結(jié)合治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作提供臨床思路。