多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合判斷老年晚期肺腺癌EGFR突變的價值

張穎 王淑玲 陳云峰 李濤

【摘要】 目的：探究多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合判斷老年晚期肺腺癌EGFR突變的價值。方法：選取2017年1月-2019年1月本院收治的且均經(jīng)基因檢測的162例肺腺癌患者作為研究對象，根據(jù)基因檢測結(jié)果分為研究組（EGFR基因突變患者，n=102）和對照組（非EGFR基因突變患者，n=60），對比分析兩組糖類抗原（CA125）、癌抗原153（CA153）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）水平和陽性率，分析其對EGFR基因突變的預(yù)測能力。結(jié)果：研究組CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153均明顯高于對照組（P<0.05），且研究組CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153陽性率均明顯高于對照組（P<0.05）。四項指標(biāo)聯(lián)合檢測敏感度為93.14%，特異度為85.00%，均顯著高于CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153單項檢測（P<0.05）。結(jié)論：CA125、CA153、CYFRA21-1和CEA等腫瘤標(biāo)志物能預(yù)測EGFR基因突變，且四項指標(biāo)聯(lián)合檢測可增加其陽性預(yù)測準(zhǔn)確率，為EGFR-TKIs靶向治療提供重要參考。

【關(guān)鍵詞】 血清腫瘤標(biāo)志物 老年肺腺癌 晚期 表皮生長因子受體 癌胚抗原

Value of Multiple Serum Tumor Markers in the Diagnosis of EGFR Mutation in Elderly Advanced Lung Adenocarcinoma/ZHANG Ying， WANG Shuling， CHEN Yunfeng， LI Tao. //Medical Innovation of China， 2021， 18（28）： -129

[Abstract] Objective： To explore the value of multiple serum tumor markers in the diagnosis of EGFR mutation in elderly advanced lung adenocarcinoma. Method： A total of 162 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2017 to January 2019 were selected as the research subjects. According to the gene test results， they were divided into the study group （patients with EGFR gene mutation， n=102） and the control group （patients with non EGFR gene mutation， n=60）. The levels and positive rates of carbohydrate antigen （CA125）， cancer antigen 153 （CA153）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） were compared and analyzed between two groups， its ability to predict EGFR gene mutations were analyzed， the prediction ability of EGFR gene mutation was analyzed. Result： The levels of CEA， CA125， CYFRA21-1 and CA153 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）， the positive rates of CEA， CA125， CYFRA21-1 and CA153 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The sensitivity and specificity of the combined detection of four indexes were 93.14% and 85.00%， which were significantly higher than those of CEA， CA125， CYFRA21-1 and CA153 （P<0.05）. Conclusion： CA125， CA153， CYFRA21-1 and CEA levels can predict EGFR gene mutation， the combined detection of four indexes can increase the positive prediction accuracy， it can provide important reference for EGFR-TKIs targeted therapy.

[Key words] Serum tumor markers Elderly lung adenocarcinoma Advanced Epidermal growth factor receptor Carcinoembryonic antigen

First-author’s address： The Affiliated Xuzhou Municipal Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.28.031

近些年來，肺癌的致死率逐年攀升，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%左右[1]，肺腺癌是NSCLC的一種，由于其多發(fā)生于老年人，且具有早期易轉(zhuǎn)移、惡性速度快、發(fā)病率和致死率均較高等特點，患者發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)已經(jīng)是晚期，大部分患者確診為肺癌時早已失去手術(shù)治療的機會。目前治療晚期肺腺癌患者常用的治療方式是以表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）為代表的腫瘤靶向藥物。對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的患者，采用靶向藥物治療相較于標(biāo)準(zhǔn)化療，能有效提高腫瘤緩解率，降低死亡風(fēng)險，且明顯改善其生存質(zhì)量[2]。但是由于EGFR基因檢測費用昂貴，且多數(shù)肺腺癌晚期患者身體狀況較差、微創(chuàng)標(biāo)本取材較少等多種因素影響，導(dǎo)致基因突變檢測率較低。因此，選擇科學(xué)有效預(yù)測EGFR基因突變指標(biāo)，對肺腺癌晚期患者的診斷和靶向治療具有重要意義。據(jù)研究顯示，腫瘤標(biāo)志物與診斷和預(yù)測惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在密切聯(lián)系，其中糖類抗原（CA125）、癌抗原153（CA153）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物對EGFR-TKIs的療效預(yù)測具有重要參考意義[3]。本文就2017年1月-2019年1月本院收治的162例肺腺癌患者進行分析，取得了可靠的結(jié)論，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月本院收治的且均經(jīng)基因檢測的162例肺腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲;均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為NSCLC;均進行EGFR基因突變檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎和重要器官異常;合并兩種及以上惡性腫瘤;合并其他嚴(yán)重或影響化療疾病;合并其影響靶向治療疾病;可進行手術(shù)治療;病歷資料不完整。根據(jù)基因檢測結(jié)果分為研究組（EGFR基因突變患者，n=102）和對照組（非EGFR基因突變患者，n=60）。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 抽取所有研究對象清晨空腹靜脈外周血5 mL，2 500 r/min離心10 min，取上清液，采用電化學(xué)發(fā)光法對CEA、CYFRA21-1、CA125和CA153進行檢測，儀器為Elecsys1010，試劑盒為羅氏（德國），具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 記錄并統(tǒng)計所有研究對象基線資料和血清腫瘤標(biāo)志物水平，對比分析兩組CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153檢測陽性率，分析多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合判斷老年晚期肺腺癌EGFR突變的價值。其中以上標(biāo)記物正常水平參考，CEA為0～5 ng/mL，CA125為0～35 U/mL，CYFRA21-1為0～3.3 ng/mL，CA153為0～25 U/mL。當(dāng)腫瘤標(biāo)志物水平超過正常參考范圍時視作診斷結(jié)果陽性，四項指標(biāo)聯(lián)合檢測其中一項陽即可判定為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組102例，年齡60～85歲，平均（72.97±10.03）歲;男63例，女39例;根據(jù)2015年國際肺癌研究協(xié)會規(guī)定[4]，肺癌分期：ⅢB期19例，Ⅳ期83例。對照組60例，年齡60～88歲，平均（71.08±9.11）歲;男37例，女23例;肺癌分期：ⅢB期15例，Ⅳ期為45例。兩組年齡、性別、肺癌分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組CEA、CA125、CYFRA21-1、CA153水平和陽性率比較 研究組CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153均明顯高于對照組，且研究組CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153陽性率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1、2。

2.3 各腫瘤標(biāo)志物水平單獨和聯(lián)合檢測預(yù)測EGFR突變敏感度、特異度比較 四項指標(biāo)聯(lián)合檢測敏感度為93.14%，特異度為85.00%，均顯著高于CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153單項檢測（P<0.05），見表3。

3 討論

近十年來，我國老齡化情況日趨嚴(yán)重，老年肺腺癌患者日漸增加，因肺腺癌早期就容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，故確診時已為晚期，多數(shù)老年患者已經(jīng)失去了手術(shù)切除的機會，若采用單純化療，會引起免疫能力下降、生理功能降低和耐受性變差等影響，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[4-5]。隨著靶向治療技術(shù)的不斷提升，將以腫瘤驅(qū)動基因為靶點的靶向治療技術(shù)應(yīng)用于晚期老年肺腺癌患者的治療中，成為個體化精確治療的新方式[6]。但是，靶向治療只對有明確基因突變的患者具有顯著療效。有報道證實，EGFR基因突變是EGFR-TKI有效的預(yù)測指標(biāo)之一[7-9]。因此，預(yù)測EGFR基因突變情況對診斷和治療老年晚期肺腺癌患者具有重要參考意義。

昂貴的費用和較高的檢測技術(shù)要求均影響EGFR基因檢測的開展，所以尋找有效預(yù)測EGFR基因突變情況能夠提高EGFR-TKIs靶向治療效果，為肺腺癌患者的預(yù)后提供科學(xué)參考。腫瘤標(biāo)志物與診斷和預(yù)測惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在密切聯(lián)系，CA125、CA153、CYFRA21-1和CEA等腫瘤標(biāo)志物能預(yù)測EGFR基因突變[10-11]。CEA作為腫瘤分子標(biāo)志物之一，其是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，隨后釋放至血液中的一種物質(zhì)，在肺腺癌的診斷和治療具有重要價值[12-13]。本研究結(jié)果顯示，以CEA≥5 ng/mL為陽性，EGFR基因突變患者CEA水平和陽性率均明顯高于非EGFR基因突變患者（P<0.05）。由此證實，CEA是預(yù)測EGFR基因突變的重要指標(biāo)，較低水平CEA患者其EGFR基因突變發(fā)生率較低。有研究顯示，肺腺癌患者EGFR基因突變率與CEA水平升高呈正相關(guān)[14-16]。本研究結(jié)果顯示，研究組CA125陽性率均明顯高于對照組（P<0.05）。CA125作為黏液性糖蛋白，是常用于檢測子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的指標(biāo)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，利用其半衰期較短的特點，根據(jù)水平高低能夠有效反映出惡性腫瘤的動態(tài)變化情況[17]。另外，肺腺癌EGFR基因突變患者CA125水平明顯高于非EGFR基因突變患者，對于無法獲取基因突變情況的老年晚期肺腺癌患者，可將CA125指標(biāo)檢測作為輔助工具，為EGFR-TKIs的療效提供科學(xué)參考[18]。本研究結(jié)果顯示，研究組CYFRA21-1水平和陽性率均明顯高于對照組（P<0.05）。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的一個片段，在正常人體中濃度非常低，但當(dāng)肺上皮細(xì)胞發(fā)生惡變，惡變細(xì)胞開始壞死、溶解至血液中，導(dǎo)致CYFRA21-1水平不斷上升，特別是在肺腺癌中表達最為顯著[19]。有研究顯示，CA153是乳腺癌檢測的重要指標(biāo)之一，且其對肺癌胸腔積液的檢測也有較高的特異性和敏感性[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組CA153水平和陽性率明顯高于對照組（P<0.05）。綜合上述腫瘤標(biāo)志物與EGFR基因突變的關(guān)系，比較腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測與單項檢測對EGFR基因突變的預(yù)測能力，結(jié)果顯示四項指標(biāo)聯(lián)合檢測敏感度和特異度均顯著高于CEA、CA125、CYFRA21-1和CA153單項檢測（P<0.05）。

綜上所述，CA125、CA153、CYFRA21-1和CEA等腫瘤標(biāo)志物能預(yù)測EGFR基因突變，且四項指標(biāo)聯(lián)合檢測可增加其陽性預(yù)測準(zhǔn)確率。因此，在基因檢測受限情況下，采用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合判斷老年晚期肺腺癌EGFR突變情況，為提高EGFR-TKIs靶向治療效果具有顯著臨床應(yīng)用價值。由于本研究樣本量較少，研究結(jié)果存在較大的局限性，后期仍需增加樣本量來進一步研究證實。

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（收稿日期：2020-12-14） （本文編輯：程旭然）