SGLT-2i在心血管系統(tǒng)疾病中抗炎作用的研究進展

黃春燕 吳鏗 梁偉鈞

【摘要】 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）是一種新型降糖藥，近年來在臨床上被廣泛用以2型糖尿病患者，目前許多研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i的作用不單是限于降低患者血糖水平，它還可以提供多層次的心血管水平的保護。炎癥與心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）密切相關，隨著對SGLT-2i研究的不斷深入，其干預心血管炎癥的作用日益受到重視。本文綜述SGLT-2i對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）、心力衰竭、糖尿病心肌病、脂肪組織等心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程中炎癥方面的研究進展，為更加合理、科學地應用SGLT-2i提供新的思路。

【關鍵詞】 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑 心血管疾病 炎癥 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 心力衰竭 糖尿病心肌病 脂肪組織

Research Progress of Anti-inflammatory Effect of SGLT-2 inhibitor in Cardiovascular Diseases/HUANG Chunyan， WU Keng， LIANG Weijun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -188

[Abstract] Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor （SGLT-2i） is a novel hypoglycemic agent that is widely used in type 2 diabetics. Many studies have shown that SGLT-2i can provide multi-level cardiovascular protection beyond simply lowering blood glucose levels. Inflammation is closely related to cardiovascular diseases. With the deepening of the research on SGLT-2i， the role of SGLT-2i in the intervention of cardiovascular inflammation has attracted increasing attention. In this paper， we review the progress of SGLT-2i in the study of inflammation in the occurrence and development of coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， heart failure， diabetic cardiomyopathy， adipotissue and other cardiovascular diseases. It provides a new idea for more reasonable and scientific application of SGLT-2i.

[Key words] Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor Cardiovascular diseases Inflammation Coronary atherosclerotic heart disease Heart failure Diabetic cardiomyopathy Adipose tissue

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.045

CVD是我國具有較高的患病率、致殘率、死亡率的常見病，嚴重威脅人類的健康，尤其是對于50歲以上的中老年人而言。糖尿病是CVD的主要獨立危險要素，CVD亦是糖尿病患者的嚴重并發(fā)癥以及關鍵死亡原因，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病并發(fā)癥的風險，與普通人群相比，增加了2～3倍[1]。SGLT-2i作為臨床上新興的口服降糖藥物，除了降低血糖水平，其對糖尿病心血管并發(fā)癥的保護作用方面的優(yōu)勢顯著展現(xiàn)，包括減少體重、減輕胰島素抵抗、利鈉滲透性利尿、減輕容量負荷、減少尿蛋白、降低血尿酸、改善腎小球濾過功能、改善心肌纖維化、抗炎等多種獲益[2]。越來越多的臨床研究證明SGLT-2i帶來心血管的獲益是獨立于降糖作用的，心血管疾病的發(fā)病與炎癥息息相關，SGLT-2i在心血管疾病中抗炎方面的作用也越來越成為心血管領域研究的熱點，引起了臨床醫(yī)師和科研工作者的關注與探索。

1 SGLT-2i

腎臟重吸收葡萄糖，主要依靠兩種跨膜轉運蛋白：鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT）和葡萄糖易化擴散轉運蛋白（GLUT）。SGLT分為SGLT-1和SGLT-2，以逆濃度梯度的方式主動轉運葡萄糖，是一個需要消耗能量的過程。超過90%葡萄糖經分布于腎小管近曲前段的SGLT-2重新吸收，約10%由分布于腎小管近曲后段的SGLT-1重新吸收。有證據表明2型糖尿病患者腎小管SGLT-2表達升高，腎糖閾升高，腎臟重吸收葡萄糖增加，進一步升高血糖。SGLT-2i特異性地抑制SGLT-2表達，從而抑制腎近曲小管重吸收葡萄糖，使體內葡萄糖尿液中排泄增加，以達使血糖水平下降的目的。目前獲批上市的SGLT-2i有恩格列凈、達格列凈、卡格列凈等，達格列凈于2017年3月在中國經SFDA批準上市，是中國第一個獲批上市的SGLT-2i。

2 SGLT-2i在CHD中的抗炎作用

許多研究證實，炎癥與CVD的發(fā)生發(fā)展息息相關，是各個階段CHD發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，從動脈壁內皮下間隙形成脂質、內膜損傷、巨噬細胞富集斑塊，到動脈粥樣硬化，被認為是炎癥反應啟動與進展過程，當冠狀動脈粥樣硬化狹窄、血管斑塊破裂、血小板聚集和激活凝血系統(tǒng)從而形成血栓，導致急性冠脈閉塞、急性心肌梗死（AMI）時，炎癥的作用更加顯著[3]。臨床研究證明SGLT-2i包括恩格列凈、卡格列凈、達格列凈等，可以通過減少炎癥因子參與的心肌纖維化等過程，從而減輕或改善糖尿病患者心肌梗死后炎癥[4-7]。

許多研究證據證實，在循環(huán)中的炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）、白介素-18（IL-18）等，在動脈粥樣硬化的啟動和進展的過程中起著極為關鍵的重要作用[8]。另外，巨噬細胞浸潤可能在急性冠脈閉塞、心肌缺血壞死期間具有關鍵作用，巨噬細胞表型M1是促炎表型、M2是抗炎表型[9]，已知抗氧化劑、活性氧和氮物質（RONS）清除劑能增加信號轉導和轉錄激活因子-3（STAT3）活性，進而上調M2巨噬細胞極化，從而減輕心臟炎癥[10]。在AMI大鼠模型中，Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i治療2 d后，降低了炎性細胞因子IL-1β以及IL-6的mRNA水平，增加了抗炎細胞因子白介素-10（IL-10）的mRNA水平，另外，SGLT-2i通過發(fā)揮抗氧化作用，增加STAT3活性，并通過STAT3信號刺激巨噬細胞向抗炎表型轉變。離體的心梗心臟經過SGLT-2i治療后仍然具有STAT3活性和增高IL-10水平。

綜上，無論是臨床試驗還是動物實驗，目前有關SGLT-2i在CHD中抗炎作用的研究均表明SGLT-2i可減輕或改善CHD發(fā)生發(fā)展過程中的炎癥反應，但是這與通過控制血糖、間接讓糖尿病患者心血管獲益的機制不太一致，具體作用機制尚未完全闡明，未來SGLT-2i有望成為CHD患者長期獲益的伴隨用藥。

3 SGLT-2i在心力衰竭中的抗炎作用

心力衰竭是由于各種原因損傷心肌細胞，導致心臟結構和功能的一系列改變，最后導致心臟收縮或舒張功能低下，造成體內發(fā)生復雜病理生理過程的臨床綜合征，慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重或者終末階段表現(xiàn)，被稱“為心血管領域最后的戰(zhàn)場”。在我國2018年的心血管報告中顯示，我國有450萬的人患有心力衰竭，高達0.9%的患病率[11]，China-HF研究提出心力衰竭患者在住院治療期間的死亡率高達4.1%[12]。由于對心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機制越來越關注，人們逐漸意識到導致心力衰竭的基本病理機制是心室重構，這是是一個極度錯綜復雜的過程，牽涉到交感神經興奮增強和RAAS激活的參與，心肌細胞凋亡、細胞內信號傳導改變及炎性細胞因子作用等均與其發(fā)生有關[13]。炎性細胞因子可以通過誘導心肌細胞凋亡，心肌細胞的減少使心肌收縮力和舒張力減弱，導致心臟射血和充盈功能進一步下降，促進心臟重構，加劇心力衰竭的惡化。DAPA-HF研究入選NYHA Ⅱ～Ⅳ級患者，無論是否伴有2型糖尿病，結果顯示在心衰標準基礎治療上，給予達格列凈，可顯著降低心臟射血分數減低型心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或心衰惡化風險達26%，其中心血管死亡風險下降18%，心力衰竭惡化風險下降30%，顯著改善心力衰竭癥狀，2型糖尿病和非2型糖尿病患者同樣有效[14]。2020年5月，達格列凈在美國獲批用于治療NYHA Ⅱ～Ⅳ級、HFrEF成人患者，2型糖尿病或非糖尿病患者同樣獲益，該適應證在中國于近期正式獲批。一項薈萃分析評估了SGLT-2i在不同風險組中預防心力衰竭事件的相對和絕對作用，在參與10項隨機對照試驗的71 553名患者中，SGLT-2i將HF住院的風險降低了31%，與安慰劑相比，心血管死亡或心率衰竭住院的綜合結果降低了24%[15]。另外，EMPA-TROPISM研究顯示，與安慰劑相比，恩格列凈顯著改善了非糖尿病射血分數降低的心力衰竭患者的左心室容積、左心室質量、左心室收縮功能和生活質量，同時N端前B型利鈉肽水平低于安慰劑治療組，這可能與心室壓降低和擴張，血容量減少有關[16]。但是，在僅使用髓袢利尿劑可以引起血管內容量減少，而不引起神經激素阻滯，并不會導致積極的心室重構[17]。這表明僅血容量改變不足以引起明顯的心室重構，SGLT-2i改善心室重構可能是其他作用機制所致。

研究發(fā)現(xiàn)外周血液中炎性細胞因子的水平升高程度在慢性心力衰竭患者中非常突出，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和C反應蛋白（CRP）等[18]。在心力衰竭患者當中，TNF-α水平與心力衰竭嚴重程度呈正相關，TNF-α可促進心肌組織基質金屬蛋白酶（MMP）表達和活化，引起膠原降解，使心肌細胞外基質發(fā)生改變、不能維持正常細胞排列，導致心腔增大，是心力衰竭心室重構進展的基本病理機制之一[19]。TNF-α能夠誘導IL-1β、IL-6的釋放，而TNF-α主要依賴于IL-1β和IL-6等細胞因子介導的p38 促分裂原活化蛋白激酶（ MAPK）途徑，促進炎癥反應和誘導心肌細胞損傷[20]。一項研究發(fā)現(xiàn)，使用SGLT-2i處理人類心肌成纖維細胞72 h后，顯著減弱了轉化生長因子β1誘導的成纖維細胞活化，濃度越高，減弱效應越顯著，減輕細胞介導的外基質重塑，抑制心室重構關鍵標志物的表達如基質金屬蛋白酶（MMP）、結締組織生長因子、Ⅰ型膠原等[21]。在斑馬魚胚胎心衰模型中，SGLT-2i可減弱心肌促炎基因包括環(huán)氧合酶-2（Cox-2）和IL-1β在內的表達[22]。同時，Ye等[23]發(fā)現(xiàn)SGLT-2i可以降低糖尿病小鼠的炎性細胞因子，包括IL-1β、IL-6和TNF-α。在明確的改善心力衰竭的臨床研究及動物試驗數據支持下，SGLT-2i的抗炎作用可能有助于解釋心血管獲益的原因。

盡管臨床研究結果的基線風險和評估的疾病狀態(tài)差異很大，但SGLT-2i在預防和治療心衰事件方面獲益明顯，并且動物試驗已經證實SGLT-2i可以通過抑制心臟炎癥改善心室重構，延緩心力衰竭進展，這些研究結果可能有助于預防2型糖尿病心力衰竭事件以及指導心力衰竭的治療，但是，SGLT-2i抑制心臟炎癥、改善心室重構的確切機制尚不明確，SGLT-2i對心力衰竭抗炎作用的證據機制仍需更多的動物研究及臨床研究去探索。

4 SGLT-2i在糖尿病心肌病中的抗炎作用

糖尿病心肌病是一種獨立于冠心病、高血壓心臟病、瓣膜病等確定原因之外的特異性心肌病，是糖尿病心血管并發(fā)癥，由于與糖尿病相關的葡萄糖和脂質代謝紊亂，導致氧化應激增加與細胞損傷，通過激活多種炎癥途徑導致病理性心臟重塑以及舒張和收縮功能障礙[24]。高血糖水平可引起免疫反應，相關的免疫細胞浸潤，脂肪細胞和巨噬細胞產生炎癥介質，這種低度和慢性炎癥是糖尿病心肌病發(fā)生以及進展的關鍵因素[25]。循環(huán)中的細胞因子和趨化因子直接導致了糖尿病心肌組織中炎癥的發(fā)生，并進一步增加胰島素抵抗[26]。NLRP3炎癥小體是一種白介素家族細胞因子激活的多蛋白信號復合物，炎癥反應可激活 NLRP3-ASC-caspase-1軸，誘導促炎性細胞因子的產生（IL-1β和IL-18等），促進心臟炎癥，進而促進糖尿病心肌病的發(fā)生及進展[27]。在一項研究中，使用SGLT-2i治療糖尿病心肌病小鼠模型8周后，發(fā)現(xiàn)與NLRP3炎癥小體相關的ASC、caspase-1、IL-1β、IL-6、TNF-α等水平明顯降低，另外，他們將小鼠心臟成纖維細胞體外培養(yǎng)16 h，發(fā)現(xiàn)SGLT-2i同樣減弱了ASC、caspase-1、IL-1β、IL-6、TNF-α的表達水平[23]，通過改善循環(huán)中的炎性細胞因子，可能延緩糖尿病心肌病的進展。

SGLT-2i不存在于心臟組織中[27]，上述結果表明，SGLT-2i抗炎作用與降糖作用無關，雖然已有動物實驗證明SGLT-2i可以改善糖尿病心肌病相關的心臟炎癥，但缺乏SGLT-2i靶點作用證據，且目前缺乏臨床相關研究支持，SGLT-2i對糖尿病心肌病心臟炎癥的作用機制仍有待進一步探究與證實。

5 SGLT-2i在脂肪組織中的抗炎作用

過度的脂肪組織積累引起的肥胖，是引起各種CVD是關鍵危險要素之一[28]，與冠狀動脈疾病的嚴重程度以及心力衰竭的預后息息相關[29-30]。目前認為脂肪組織是內分泌器官，釋放脂肪因子，以內分泌及旁分泌的方式對心血管系統(tǒng)發(fā)揮作用，不同的脂肪因子有不同的影響效應。已經有研究證明，抗炎脂肪因子如脂聯(lián)素對心臟的保護效應是通過抗炎和抗心肌纖維化等實現(xiàn)的，相反地，促炎脂肪因子如瘦素加劇心肌纖維化及促進炎癥的發(fā)生。一些研究報告表明，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者心外膜脂肪組織水平更高[31]，而SGLT-2i治療6個月后，可以使2型糖尿病患者心外膜脂肪組織的厚度（9.3±2.5）mm降低至（7.3±2.0）mm[32]，減少了脂肪組織的積累，從而減少其脂肪組織對心臟的不良影響。同樣，最近另一項研究表明，與二甲雙胍相比，SGLT-2i治療24周后糖尿病患者心外膜脂肪組織厚度降低了20%，飲食與體重變化之間無統(tǒng)計學意義的相關性，說明其作用機制可能與體重減輕以及降糖無關[33]。另外，與胰島素促泌劑格列美脲相比較，SGLT-2i可以使血清脂聯(lián)素水平提高17%，但血清瘦素的水平卻降低25%[34-35]。

綜上，SGLT-2i可以減輕心外膜脂肪組織厚度，通過促進抗炎脂肪因子分泌及抑制促炎脂肪因子分泌減少心臟炎癥反應，從而減少引起心血管疾病的不良影響，但作用機制尚未闡明，需要更多研究進一步探討。

6 小結

近年來，SGLT-2i作為臨床上一種新興的口服降糖藥，它在心血管疾病顯著獲益的作用方面，包括減少MACE、心力衰竭惡化（因心衰住院或緊急就診）、心血管死亡及全因死亡風險等，越來越受到關注，越來越多的研究證實SGLT-2i具有獨立于糖作用外的心血管獲益。炎癥與心血管疾病密切相關，隨著對SGLT-2i研究的不斷深入，其干預心血管炎癥的作用日益受到重視。但當前較少關于SGLT-2i對冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病性心肌病、脂肪組織等心血管系統(tǒng)相關疾病炎癥的影響研究，對糖尿病患者心血管疾病炎癥的直接影響尚未得到證實，尚不清楚SGLT-2i在炎癥中的潛在作用機制，臨床試驗及動物試驗局限且不充足，更多的臨床依據及作用機制有待進一步探究明確，同時有關目前報道的SGLT-2i不良反應如泌尿生殖道感染、下肢截肢、急性腎損傷、糖尿病性酮癥酸中毒、癌癥等，同樣值得重視，具有廣闊的發(fā)展前景。

參考文獻

[1] Marx N，Davies M J，Grant P J，et al.Guideline recommendations and the positioning of newer drugs in type 2 diabetes care[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2021，9（1）：46-52.

[2] Heerspink H J，Perkins B A，F(xiàn)itchett D H，et al.Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus：Cardiovascular and Kidney Effects，Potential Mechanisms，and Clinical Applications[J].Circulation，2016，134（10）：752-772.

[3] Taleb S.Inflammation in atherosclerosis[J].Arch Cardiovasc Dis，2016，109（12）：708-715.

[4] Iannantuoni F，M de Mara?on A，Diaz-Morales N，et al.The SGLT2 Inhibitor Empagliflozin Ameliorates the Inflammatory Profile in Type 2 Diabetic Patients and Promotes an Antioxidant Response in Leukocytes[J].J Clin Med，2019，8（11）：1814.

[5] Heerspink H，Perco P，Mulder S，et al.Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers：a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease[J].Diabetologia，2019，62（7）：1154-1166.

[6] LENG W L，WU M X，PAN H，et al.The SGLT2 inhibitor dapagliflozin attenuates the activity of ROS-NLRP3 inflammasome axis in steatohepatitis with diabetes mellitus[J].Ann Transl Med，2019，7（18）：429.

[7] Lee T M，CHANG N C，LIN S Z.Dapagliflozin，a selective SGLT2 Inhibitor，attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts[J].Free Radic Biol Med，2017，104：298-310.

[8] KANG Y X，ZHAN F F，HE M Z，et al.Anti-inflammatory effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on atherosclerosis[J].Vascul Pharmacol，2020，133-134：106779.

[9] Barrett T J.Macrophages in Atherosclerosis Regression[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2020，40（1）：20-33.

[10] CHEN Q，LV J J，YANG W W，et al.Targeted inhibition of STAT3 as a potential treatment strategy for atherosclerosis[J].Theranostics，2019，9（22）：6424-6442.

[11]胡盛壽，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報告2018》概要[J].中國循環(huán)雜志.2019，34（3）：209-220.

[12] ZHANG Y H，ZHANG J，Butler J，et al.Contemporary Epidemiology，Management，and Outcomes of Patients Hospitalized for Heart Failure in China：Results From the China Heart Failure（China-HF）Registry[J].J Card Fail，2017，23（12）：868-875.

[13] Burchfield J S，Xie M，Hill J A.Pathological ventricular remodeling：mechanisms：part 1 of 2[J].Circulation，2013，128（4）：388-400.

[14] McMurray J，Solomon S D，Inzucchi S E，et al.Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction[J].N Engl J Med，2019，381（21）：1995-2008.

[15] Bhatia K，Jain V，Gupta K，et al.Prevention of Heart Failure Events with SGLT-2 Inhibitors Across a Spectrum of Cardio-Renal-Metabolic Risk[J].Eur J Heart Fail，2021，23（6）：1002-1008.

[16] Santos-Gallego C G，Vargas-Delgado A P，Requena-Ibanez J A，et al.Randomized Trial of Empagliflozin in Nondiabetic Patients With Heart？Failure and Reduced Ejection Fraction[J].J Am Coll Cardiol，2021，77（3）：243-255.

[17] Goldberg L R.The Pleiotropic Effects of SGLT2 Inhibitors：Remodeling the Treatment of Heart Failure[J].J Am Coll Cardiol，2021，77（3）：256-258.

[18] Segers V，Brutsaert D L，De Keulenaer G W.Cardiac Remodeling：Endothelial Cells Have More to Say Than Just NO[J].Front Physiol，2018，9：382.

[19] Hanna A，F(xiàn)rangogiannis N G.Inflammatory Cytokines and Chemokines as Therapeutic Targets in Heart Failure[J].Cardiovasc Drugs Ther，2020，34（6）：849-863.

[20] Mocan M，Mocan Hognogi L D，Anton F P，et al.Biomarkers of Inflammation in Left Ventricular Diastolic Dysfunction[J].Dis Markers，2019，2019：7583690.

[21] Kang S，Verma S，Hassanabad A F，et al.Direct Effects of Empagliflozin on Extracellular Matrix Remodelling in Human Cardiac Myofibroblasts：Novel Translational Clues to Explain EMPA-REG OUTCOME Results[J].Can J Cardiol，2020，36（4）：543-553.

[22] SHI X J，Verma S，Yun J，et al.Effect of empagliflozin on cardiac biomarkers in a zebrafish model of heart failure：clues to the EMPA-REG OUTCOME trial？[J].Mol Cell Biochem，2017，433（1-2）：97-102.

[23] Ye Y，Bajaj M，Yang H C，et al.SGLT-2 Inhibition with Dapagliflozin Reduces the Activation of the Nlrp3/ASC Inflammasome and Attenuates the Development of Diabetic Cardiomyopathy in Mice with Type 2 Diabetes.Further Augmentation of the Effects with Saxagliptin，a DPP4 Inhibitor[J].Cardiovasc Drugs Ther，2017，31（2）：119-132.

[24] TAN Y，ZHANG Z G，ZHENG C，et al.Mechanisms of diabetic cardiomyopathy and potential therapeutic strategies：preclinical and clinical evidence[J].Nat Rev Cardiol，2020，17（9）：585-607.

[25] Daryabor G，Atashzar M R，Kabelitz D，et al.The Effects of Type 2 Diabetes Mellitus on Organ Metabolism and the Immune System[J].Front Immunol，2020，11：1582.

[26] da Costa R M，Neves K B，Mestriner F L，et al.TNF-αinduces vascular insulin resistance via positive modulation of PTEN and decreased Akt/eNOS/NO signaling in high fat diet-fed mice[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15（1）：119.

[27] Lahnwong S，Chattipakorn S C，Chattipakorn N.Potential mechanisms responsible for cardioprotective effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors[J].Cardiovasc Diabetol，2018，17（1）：101.

[28] Koliaki C，Liatis S，Kokkinos A.Obesity and cardiovascular disease：revisiting an old relationship[J].Metabolism，2019，92：98-107.

[29] Naryzhnaya N V，Koshelskaya O A，Kologrivova I V，et al.Hypertrophy and Insulin Resistance of Epicardial Adipose Tissue Adipocytes：Association with the Coronary Artery Disease Severity[J].Biomedicines，2021，9（1）：64.

[30] HUANG B H，CHANG S C，YUN C H，et al.Associations of region-specific visceral adiposity with subclinical atrial dysfunction and outcomes of heart failure[J].ESC Heart Fail，2020，7（6）：3545-3560.

[31] Christensen R H，von Scholten B J，Lehrskov L L，et al.Epicardial adipose tissue：an emerging biomarker of cardiovascular complications in type 2 diabetes？[J].Ther Adv Endocrinol Metab，2020，11：2042018820928824.

[32] Yagi S，Hirata Y，Ise T，et al.Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetol Metab Syndr，2017，9：78.

[33] Iacobellis G，Gra-Menendez S.Effects of Dapagliflozin on Epicardial Fat Thickness in Patients with Type 2 Diabetes and Obesity[J].Obesity（Silver Spring），2020，28（6）：1068-1074.

[34] Garvey W T，Van Gaal L，Leiter LA，et al.Effects of canagliflozin versus glimepiride on adipokines and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes[J].Metabolism，2018，85：32-37.

[35] Pelletier R，Ng K，Alkabbani W，et al.Adverse events associated with sodium glucose co-transporter 2 inhibitors：an overview of quantitative systematic reviews[J].Ther Adv Drug Saf，2021，12：2042098621989134.

（收稿日期：2021-03-30）

①廣東醫(yī)科大學 廣東 湛江 524000

②廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院

通信作者：梁偉鈞