SIRT3相關(guān)的中醫(yī)藥治療神經(jīng)退行性疾病的機制研究進展

焦旭穎 姚心怡 戴芷晴 徐小媛 管金山 王月飛

【摘要】 沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silent information regulator 3， SIRT3）是NAD+依賴性Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶。SIRT3可以通過去乙?；P(guān)鍵蛋白的方式減少神經(jīng)元的氧化應激，保護神經(jīng)元。近期研究發(fā)現(xiàn)，多種植物中存在的天然化合物可減少氧化應激，起到神經(jīng)保護作用。本文重點研究了SIRT3及相關(guān)通路對中醫(yī)藥療法的神經(jīng)保護作用的貢獻，為臨床治療干預神經(jīng)退行性疾病開拓了新方向。

【關(guān)鍵詞】 SIRT3 中醫(yī)藥 神經(jīng)退行性疾病

Advances in the Mechanism of SIRT3-related Chinese Medicine for the Treatment of Neurodegenerative Diseases/JIAO Xuying， YAO Xinyi， DAI Zhiqing， XU Xiaoyuan， GUAN Jinshan， WANG Yuefei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -184

[Abstract] Silent information regulator 3 （SIRT3） is a NAD+ dependent class Ⅲ histone deacetylase. Via deacetylation key proteins， SIRT3 can reduce oxidative stress， thus protect nerve cells. Recent studies have discovered that natural compounds existed in many plants can take an effective neuroprotective role by reducing oxidative stress. The key research of this essay is SIRT3 and how its relating passages contribute to neuroprotective effect of the traditional Chinese medicine therapy which exploits new direction for clinical treatment of neurodegenerative disorder.

[Key words] SIRT3 Traditional Chinese medicine Neurodegenerative disease

First-author’s address： Qiqihar Medical University， Qiqihar 161006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.044

神經(jīng)退行性疾病是一類以神經(jīng)元進行性喪失為主要特征的疾病，包括阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease，HD）、肌萎縮性側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、脊髓小腦共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxia， SCA）等[1]。隨著社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展，全球老年化和貧富差距問題日益顯著，神經(jīng)退行性疾病在很大程度上降低了患者的生命質(zhì)量，同時也對社會保障體系、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)以及家庭發(fā)展造成巨大的負擔。因此積極探究并闡明神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，找到切實有效的預防、治療方法將為社會帶來巨大福祉。

神經(jīng)退行性疾病的具體病理機制各有不同，蛋白質(zhì)的異常折疊是大多數(shù)疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)異常折疊的禍首罪魁之一為線粒體的異常。沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silent information regulator 3， SIRT3）是NAD+依賴性Ⅲ類組蛋白去乙?；?，在穩(wěn)定線粒體能量代謝方面表現(xiàn)優(yōu)異，并可被多種天然化合物調(diào)控。天然化合物與SIRT3調(diào)控機制的結(jié)合提供了治療新思路，為廣大神經(jīng)退行性疾病患者帶來福音，因而受到國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。此篇綜述將重點闡述近幾年中醫(yī)學通過調(diào)控SIRT3的表達，預防治療神經(jīng)退行性疾病的諸多研究成果。

1 SIRT家族、SIRT3與線粒體

沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRTUINS）是進化高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依賴性去乙?；?，是一類可以調(diào)控衰老對大腦帶來的影響的重要蛋白。SIRTUINS在包括酵母、蠕蟲、果蠅、小鼠以及人類在內(nèi)的多種生物的衰老過程中，與其他多種衰老調(diào)控途徑[如胰島素-叉頭盒蛋白O（insulin-forkhead box protein O， FOXO）和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）]途徑相互作用，扮演著至關(guān)重要的角色[3]。哺乳動物的SIRT家族的七個成員（SIRT1～7）分布在細胞的各個部位：主要位于細胞核的是SIRT1、SIRT6、SIRT7，主要位于細胞質(zhì)的是SIRT2，主要位于線粒體的是SIRT3、SIRT4、SIRT5[4]。

現(xiàn)多數(shù)學者認為，在人體內(nèi)，SIRT3以兩種形式存在于不同部位：定位于細胞核的全長為44 kD，不具有酶活性。定位于線粒體的N末端缺少142個氨基酸，是加工后的結(jié)果，具有酶活性。應激條件下，SIRT3自細胞核移至線粒體內(nèi)[5]。

神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定與否很大程度上取決于線粒體是否穩(wěn)定?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，成為線粒體穩(wěn)定供能的重要威脅。SOD的線粒體亞型線粒體超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）存在于線粒體基質(zhì)，是機體ROS清除中必不可少的抗氧化酶。生理情況下，SOD2可以將機體內(nèi)生成的ROS轉(zhuǎn)化為過氧化氫，最終通過線粒體谷胱甘肽過氧化物酶將其轉(zhuǎn)化為水，從而解除ROS的細胞毒性[6]。

電子傳輸鏈（electron transport chain，ETC）正常運作是線粒體穩(wěn)定產(chǎn)能的保障。現(xiàn)有研究證明，這一途徑的異?？梢詫е翿OS在神經(jīng)元胞體內(nèi)的聚集，從而造成神經(jīng)元的損傷。當線粒體ROS大量聚集，超過SOD2清除能力的程度后，氧化應激將會啟動。這一程序的啟動可導致蛋白質(zhì)錯誤折疊、線粒體DNA突變或缺失、脂質(zhì)氧化，進一步影響線粒體的軸突運輸及其他重要功能，導致神經(jīng)元變性加劇。生理情況下，機體可以通過自噬功能選擇性地去除異常蛋白和受損線粒體，防止線粒體ROS聚集導致的神經(jīng)損傷。這一功能異常導致的異常蛋白堆積，是神經(jīng)元損害及多種神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要分子學基礎(chǔ)[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3/SOD2通路是線粒體自噬的重要通路之一。SIRT3可以通過參與糖酵解、三羧酸循環(huán)、氨基酸循環(huán)、尿素循環(huán)、脂肪β氧化等多種途徑調(diào)節(jié)線粒體功能，同時可激活FOXO3、SOD等抗氧化因子，降低氧化應激水平。例如，SIRT3去乙?；疭OD2后，線粒體對ROS的解毒功能被增強，從而清除過度累積的ROS，達到減少異常蛋白的堆積，修復線粒體DNA，保護神經(jīng)元的目的。再如，SIRT3除了直接去乙?；疭OD2外，過表達的SIRT3也可以激活轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a，從而增加SOD2的表達，降低神經(jīng)元的氧化應激水平[8-12]。

目前有大量實驗數(shù)據(jù)證明，多種天然化合物，如生物堿、多酚、雙糖、糖脂蛋白、木脂素、萜類、黃酮類、類黃酮、皂苷等對自噬信號通路的調(diào)控起到明顯的作用[13]。例如，廣泛存在于芝麻籽和芝麻油中的芝麻素和芝麻醇，已被實驗證明具有良好的抗氧化作用。Ruankham等[14]采用MTT比色法和流式細胞儀，檢測芝麻素和芝麻醇對H2O2誘導人神經(jīng)母細胞瘤（SH-SY5Y）細胞死亡的神經(jīng)的保護作用;采用羧基DCFDA測定法（Carboxy-DCFDA）測定活性氧類;采用Western Blot法檢測分析蛋白質(zhì)譜。最終得出結(jié)論：芝麻素和芝麻醇可以通過激活SIRT1-SIRT3-FOXO3a表達以降低氧化應激對神經(jīng)元的損傷，起到神經(jīng)保護作用。

某些天然化合物的神經(jīng)保護作用被證實可通過SIRT3相關(guān)通路實現(xiàn)，這為應用中醫(yī)藥通過此調(diào)控途徑預防、治療神經(jīng)退行性疾病提供了理論依據(jù)。

2 SIRT3和神經(jīng)退行性疾病

2.1 阿爾茲海默病 阿爾茲海默病（AD）現(xiàn)今是世界第一大神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病與衰老密切相關(guān)。認知功能的漸進性衰退為其最典型的癥狀[15]。AD的主要病理特征包括過度磷酸化Tau蛋白（P-Tau）導致的神經(jīng)纖維糾纏、Aβ蛋白（amyloid β-protein）的過度沉積、突觸損傷和神經(jīng)元丟失。Aβ蛋白水平隨年齡的增長而增加[16]。Aβ蛋白的積累將導致線粒體膜電位異常，致使ROS過度累積，影響線粒體的軸突運輸。此外，Aβ蛋白的累積還可激活線粒體裂變相關(guān)蛋白DRP1和FIS1，使線粒體過度分裂，難以移動到突觸提供ATP。這兩方面均將加重神經(jīng)元的損傷。

現(xiàn)有學說認為，SIRT3表達上調(diào)可從兩方面緩解Aβ蛋白對神經(jīng)元的損傷：一方面通過脫乙?；疭OD2，清除ROS;另一方面脫乙酰化內(nèi)膜融合蛋白OPA1并增加其GTPase活性、激活FOXO3來促進外膜融合蛋白MFN2的基因表達，從而減緩DRP1和FIS1異常激活導致的線粒體過度分裂[11]。

針灸是我國具有整體調(diào)理作用的傳統(tǒng)醫(yī)術(shù)，深受人民信任與愛戴。屈紅艷等[17]的論文中闡述，針灸能減輕神經(jīng)元線粒體的損傷，促進線粒體內(nèi)的能量代謝，下調(diào)Aβ蛋白水平，減少氧化應激對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。而SIRT3對線粒體氧化應激及能量代謝水平的調(diào)控有顯著意義，由此屈紅艷等[17]推測，SIRT3介導的線粒體保護機制可能是針灸療法有效預防AD的重要原因之一。其具體機制和原理需要進一步明確。

但舒敏等[18]以野生型小鼠和SIRT3基因敲除小鼠為對象，給予D-半乳糖（ip）和Aβ1-40腦定位海馬注射，建立AD小鼠模型。通過行為學檢測顯示基因敲除組小鼠學習記憶能力低于野生型小鼠，采用免疫熒光染色法、蛋白免疫印跡法、MTT法檢測得出敲除SIRT3基因能緩解Aβ蛋白的沉積，使自噬流順利降解，而這種保護作用在加入自噬抑制劑后消失。實驗證明SIRT3基因的敲除對此方法誘導的AD有保護作用。這與上述屈紅艷等[17]的推測和現(xiàn)主流學說相違背。

以上分歧的出現(xiàn)提示SIRT3對AD的作用尚有爭議，中醫(yī)藥如何通過影響SIRT3的表達治療AD仍需進一步研究。

2.2 帕金森病 帕金森病是世界第二大神經(jīng)退行性疾病，靜息性震顫、運動遲緩、僵硬和姿態(tài)不穩(wěn)使其典型臨床表現(xiàn)[19]，其主要病理特征是錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-synuclein）與其他蛋白形成的路易小體[20]。PD的最重要致病風險因素是衰老。此外，致病風險與咖啡、紅茶等呈負相關(guān)，與農(nóng)藥等正相關(guān)，尤其是與有機氯農(nóng)藥具有劑量效應關(guān)系[21]。PD的形成與黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡密切相關(guān)。異常折疊和聚集的α-突觸核蛋白將激活氧化應激，損傷線粒體，進而損傷神經(jīng)元。作為有絲分裂后的永久細胞，神經(jīng)元無法通過細胞分裂處理聚集的病理蛋白，自噬是其清除病理蛋白、維持自我穩(wěn)定的唯一途徑?，F(xiàn)有多種研究結(jié)果表明，SIRT3可以調(diào)控ROS，提高自噬水平以維護神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)[22-23]。

沒食子酸廣泛存在于中藥藥材五倍子、大黃、紅景天、石榴、刺云實，藏藥毛訶子、訶子中，具有良好的抗氧化、線粒體保護作用[24]。蔣德旗等[25]以MPTP（ip）建立PD小鼠模型。沒食子酸組給予MPTP（ip）和沒食子酸（ig），對比僅給予MPTP的模型組，行為學實驗檢測發(fā)現(xiàn)，沒食子酸組小鼠運動協(xié)調(diào)能力顯著改善，免疫組化法顯示黑質(zhì)、紋狀體多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目增加、TUNEL結(jié)果顯示黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡減少。qRT-PCR法檢測黑質(zhì)區(qū)SIRT3的mRNA水平，Western blot法檢測SIRT3、SOD2的蛋白水平，沒食子酸組均有明顯上調(diào)，提示沒食子酸可能通過上調(diào)PD小鼠黑質(zhì)區(qū)SIRT3基因表達以起到神經(jīng)保護作用。

姜黃素主要來源于易得的中藥材：姜，具有神經(jīng)保護、抗氧化等功能[26]。馬振凱等[27]以魚藤酮建立PD模型細胞，分為僅用魚藤酮培養(yǎng)的模型組、加入不同濃度姜黃素后加入魚藤酮共同培養(yǎng)的姜黃素1～4組（分別為0.5、1.0、5.0、10.0 μmol/L）和不加任何藥物的對照組，采用DCFH-DA染色法、流式細胞術(shù)測細胞ROS水平，姜黃素組均低于模型組，qRT-PCR法與Western blot法分別檢測細胞SIRT3的mRNA和蛋白表達水平，姜黃素組對比模型組指標均明顯上調(diào)，但僅低濃度的姜黃素1、2組具有統(tǒng)計學意義。由此提示，一定濃度的姜黃素可能通過提高SIRT3的表達水平以改善PD模型細胞線粒體功能，起到抗氧化的效果。

2.3 亨廷頓舞蹈癥 亨廷頓舞蹈癥是一種以紋狀體神經(jīng)元丟失為主要病理特征的進行性神經(jīng)退行性疾病。其典型臨床表現(xiàn)為精神、認知和運動障礙[28]。HD是常染色體遺傳病，其主要病理特征為異?；蚓幋a的亨廷頓蛋白突變體（mutant Huntington， mHTT）。mTT產(chǎn)生機制在于4號染色體亨廷頓蛋白基因的CAG重復擴增，可在一定程度上誘發(fā)線粒體功能異常。SIRT3的過表達可以提高mHTT細胞的抗氧化能力，從而穩(wěn)定線粒體，降低HD的發(fā)生風險[29]。

白藜蘆醇廣泛存在于多種常見中藥材中，紫斑牡丹種子中含量最高，其次為虎杖根[30]。白藜蘆醇主要通過SIRT1/SIRT3-FOXO、SIRT3-AMPK、AMPK-SIRT1、Akt-mTORC1以及STAT3信號通路調(diào)節(jié)自噬，且各通路間相互影響[31]?，F(xiàn)有實驗表明，白藜蘆醇可以減少ROS的產(chǎn)生以調(diào)節(jié)自噬，促進mHTT降解并保護細胞免受多巴胺毒性的影響，顯示出對HD的神經(jīng)保護作用[32]。但白藜蘆醇是否通過調(diào)節(jié)SIRT3相關(guān)通路以治療HD有待進一步明確。

3 展望

SIRTUIN家族自發(fā)現(xiàn)以來一直受到學界的廣泛關(guān)注與重視。SIRT3抗衰老、穩(wěn)定線粒體方面的優(yōu)秀表現(xiàn)獲得越來越多的研究支持。在全球老齡化進程持續(xù)推進的背景下，深化研究水平，將基礎(chǔ)理論與臨床應用相結(jié)合，開拓臨床治療新方向?qū)樯窠?jīng)退行性疾病的早期預防及治療，改善病患的預后及生存質(zhì)量帶來新的希望。

天然藥物仍是尚未完全開發(fā)的醫(yī)藥資源寶庫。對天然藥物及其相關(guān)成分的開發(fā)利用是當前國內(nèi)外藥物研究的焦點及核心。白藜蘆醇是21世紀最成功的天然藥物成分之一，已在日本、加拿大等發(fā)達國家的食品藥品市場廣泛應用，取得了良好的治療效果與經(jīng)濟收益。開發(fā)研究天然藥物成分，尤其是開發(fā)解決臨床上難治的、預后不良的、一般藥物治療副作用大的神經(jīng)退行性疾病的天然藥物成分，可以為患者減輕負擔、爭取最佳治療效果帶來機遇，降低臨床醫(yī)生的診療負擔，促進相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

作為中華民族的瑰寶，中醫(yī)藥歷史悠久，深受人們信賴?，F(xiàn)有研究已證明姜黃素、沒食子、針灸等對治療神經(jīng)退行性疾病有確切療效，但中藥及針灸的治療機制及原理并不明確，甚至存在爭議。為促進中醫(yī)藥文化的現(xiàn)代化、科學化、全球化、權(quán)威化，引入現(xiàn)代科學技術(shù)，闡明中醫(yī)藥治療神經(jīng)退行性疾病的原理，完成現(xiàn)代藥理學與傳統(tǒng)經(jīng)驗醫(yī)學的有機結(jié)合是穩(wěn)固中醫(yī)藥理論地位，促進中醫(yī)理論在現(xiàn)代醫(yī)療體系下的適應與革新的必由之路。

參考文獻

[1] Kovacs G G.Concepts and classification of neurodegenerative diseases[J].Handbook of Clinical Neurology，2017，145：301-307.

[2] Khanam H，Ali A，Asif M，et al.Neurodegenerative diseases linked to misfolded proteins and their therapeutic approaches：A review[J].European Journal of Medicinal Chemistry，2016，124：1121-1141.

[3] Satoh A，Imai S I，Guarente L.The brain，sirtuins，and ageing[J].Nature Reviews Neuroscience，2017，18（6）：362-374.

[4] Dai H，Sinclair D A，Ellis J L，et al.Sirtuin activators and inhibitors：Promises，achievements，and challenges[J].Pharmacology & Therapeutics，2018，188：140-154.

[5] Scher M B，Vaquero A，Reinberg D.SirT3 is a nuclear NAD+-dependent histone deacetylase that translocates to the mitochondria upon cellular stress[J].Genes Dev，2007，21（8）：920-928.

[6] PI H F，XU S C，Reiter R J，et al.SIRT3-SOD2-mROS-dependent autophagy in cadmium-induced hepatotoxicity and salvage by melatonin[J].Autophagy，2015，11（7）：1037-1051.

[7] Angelova P R，Abramov A Y.Role of mitochondrial ROS in the brain：from physiology to neurodegeneration[J].Febs Letters，2018，592（5）：692-702.

[8] Scrivo A，Bourdenx M，Pampliega O，et al.Selective autophagy as a potential therapeutic target for neurodegenerative disorders[J].Lancet Neurol，2018，17（9）：802-815.

[9] WANG S Q， YANG J Y， LIN T T，et al.Excessive production of mitochondrionderived reactive oxygen species induced by titanium ions leads to autophagic cell death of osteoblasts via the SIRT3/SOD2 pathway[J].Molecular Medicine Reports，2020，22（1）：257-264.

[10] Salvatori I，Valle C，F(xiàn)erri A，et al.SIRT3 and mitochondrial metabolism in neurodegenerative diseases[J].Neurochemistry International，2017，109：184-192.

[11] MENG H，YAN W Y，LEI Y H，et al.SIRT3 Regulation of Mitochondrial Quality Control in Neurodegenerative Diseases[J].Frontiers in Aging Neuroscience，2019，11：313.

[12] WU Y B，CHEN M Q，JIANG J L.Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases and drug targets via apoptotic signaling[J].Mitochondrion，2019，49：35-45.

[13] Rahman M A，Rahman M R，Zaman T，et al.Emerging Potential of Naturally Occurring Autophagy Modulators Against Neurodegeneration[J].Current Pharmaceutical Design，2020，26（7）：772-779.

[14] Ruankham W，Suwanjang W，Wongchitrat P，et al.Sesamin and sesamol attenuate H2O2-induced oxidative stress on human neuronal cells via the SIRT1-SIRT3-FOXO3a signaling pathway[J].Nutritional Neuroscience，2021，24（2）：90-101.

[15] Lopez J，González H M，Léger G C.Alzheimer’s disease[J].Handbook of Clinical Neurology，2019，167：231-255.

[16] Reddy P H，Oliver D M.Amyloid Beta and Phosphorylated Tau-Induced Defective Autophagy and Mitophagy in Alzheimer’s Disease[J].Cells，2019，8（5）：488.

[17]屈紅艷，邢文文，李璐，等.針灸調(diào)節(jié)阿爾茨海默病患者線粒體SIRT3機制初探[J].陜西中醫(yī)，2019，40（2）：244-246.

[18]舒敏，張文哲，金湘博，等.敲除Sirt3后激活自噬對阿爾茨海默病有保護作用[J].浙江大學學報（醫(yī)學版），2020，49（6）：750-757.

[19] Cabreira V，Massano J.Parkinson’s Disease：Clinical Review and Update[J].Acta Med Port，2019，32（10）：661-670.

[20] Lotankar S，Prabhavalkar K S，Bhatt L K.Biomarkers for Parkinson’s Disease：Recent Advancement[J].Neurosci Bull，2017，33（5）：585-597.

[21] Delamarre A，Meissner W G.Epidemiology，environmental risk factors and genetics of Parkinson’s disease[J].Presse Med，2017，46（2 Pt 1）：175-181.

[22] Cerri S，Blandini F.Role of Autophagy in Parkinson’s Disease[J].Current Medicinal Chemistry，2019，26（20）：3702-3718.

[23] SHEN Y H，WU Q，SHI J S，et al.Regulation of SIRT3 on mitochondrial functions and oxidative stress in Parkinson’s disease[J].Biomed Pharmacother，2020，132：110928.

[24]郭曉丹，宋京九，王東，等.沒食子酸及其衍生物的生理活性及研究現(xiàn)狀[J].化學世界，2020，61（9）：585-593.

[25]蔣德旗，楊曉菲，陳曉思，等.沒食子酸對MPTP所致帕金森病多巴胺能神經(jīng)元損傷的保護作用[J].中國藥學雜志，2020，55（11）：908-912.

[26]代德財，閆浩，徐雪峰.姜黃素的提取工藝及其生物活性的研究[J].中國調(diào)味品，2020，45（8）：159-161，171.

[27]馬振凱，李夢楠，白宏英.姜黃素對PD模型細胞活性氧簇水平及沉默信息調(diào)控因子3表達的影響[J].山東醫(yī)藥，2017，57（40）：50-52.

[28] Mccolgan P，Tabrizi S J.Huntington’s disease：a clinical review[J].European Journal of Neurology，2018，25（1）：24-34.

[29] Naia L，Carmo C，Campesan S，et al.Mitochondrial SIRT3 confers neuroprotection in Huntington’s disease by regulation of oxidative challenges and mitochondrial dynamics[J].Free Radic Biol Med，2021，163：163-179.

[30]李先寬，李赫宇，李帥，等.白藜蘆醇研究進展[J].中草藥，2016，47（14）：2568-2578.

[31]劉夢思，劉立亞，孫秀玉，等.白藜蘆醇對自噬信號通路的調(diào)控作用研究進展[J].山東醫(yī)藥，2017，57（42）：108-110.

[32] Vidoni C，Secomandi E，Castiglioni A，et al.Resveratrol protects neuronal-like cells expressing mutant Huntingtin from dopamine toxicity by rescuing ATG4-mediated autophagosome formation[J].Neurochem Int，2018，117：174-187.

（收稿日期：2021-09-07）

基金項目：國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（202011230008）

①齊齊哈爾醫(yī)學院 黑龍江 齊齊哈爾 161006

通信作者：王月飛