丙戊酸鈉聯合托吡酯在大劑量沖擊模式下對兒童癲癇的效果及血清IGF-1、GFAP水平的影響

伍紅星 李振華 余延云

【摘要】 目的：探討丙戊酸鈉聯合托吡酯在大劑量沖擊模式下對兒童癲癇的效果及血清IGF-1、GFAP水平的影響。方法：選取2018年10月-2020年4月本院收治的127例癲癇患兒為研究對象。按照給藥方案分為試驗組62例與對照組65例。試驗組口服丙戊酸鈉25 mg/（kg·d），同時聯合服用托吡酯，起始給藥劑量為10 mg/（kg·d），分2次服用，連續(xù)服用3 d，之后逐漸降低并維持劑量7～8 mg/（kg·d）;對照組丙戊酸鈉同試驗組，托吡酯起始劑量為1 mg/（kg·d），劑量逐漸增加至6 mg/（kg·d）。兩組治療時間均為3個月。比較兩組患癲癇發(fā)作減少率、療效、放電指數、不良反應及血清IGF-1、GFAP水平差異。結果：試驗組總有效率91.94%，高于對照組的72.31%（P<0.05）。試驗組癲癇發(fā)作頻率減少率高于對照組（P<0.05）。兩組治療后放電指數比較，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組治療后血清IGF-1、GFAP水平均低于對照組（P<0.05）。試驗組不良反應發(fā)生率為17.74%，雖低于對照組的20.00%，但兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：丙戊酸鈉聯合托吡酯在大劑量沖擊模式下對兒童癲癇有較好的治療效果，有效降低癲癇發(fā)作頻率和腦放電異常，保護神經系統功能，減少腦損傷，具有顯著臨床應用價值。

【關鍵詞】 丙戊酸鈉 托吡酯 兒童癲癇 IGF-1 GFAP

Effect of Sodium Valproate Combined with Topiramate under High-dose Shock Mode for Epilepsy in Children and Its Influence on Levels of Serum IGF-1 and GFAP/WU Hongxing， LI Zhenhua， YU Yanyun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（33）： 078-081

[Abstract] Objective： To study the effect of Sodium Valproate combined with Topiramate under high-dose shock mode for epilepsy in children and its influence on the levels of serum IGF-1 and GFAP. Method： A total of 127 children with epilepsy admitted to our hospital from October 2018 to April 2020 were selected as the research objects. According to the administration scheme， they were divided into the experimental group （n=62） and the control group （n=65）. The experimental group was given Sodium Valproate 25 mg/（kg·d） orally， combined with Topiramate， with an initial dose of 10 mg/（kg·d）， divided into two times for 3 consecutive days， then gradually reduced and maintained the dose of 7-8 mg/（kg·d）; Sodium Valproate in the control group was the same as that in the experimental group， the initial dose of Topiramate in the control group was 1 mg/（kg·d） and the dose gradually increased to 6 mg/（kg·d）. The treatment time of two groups was 3 months. The epileptic seizure reduction rate， curative effect， discharge index， adverse reactions， serum IGF-1 and GFAP levels were compared between two groups. Result： The total effective rate in the experimental group was 91.94%， higher than 72.31% in the control group （P<0.05）. The decrease rate of seizure frequency in the experimental group was higher than that in the control group （P<0.05）. There were significant differences in discharge index between two groups after treatment （P<0.05）. The levels of serum IGF-1 and GFAP in the experimental group after treatment were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was 17.74%， which was lower than 20.00% in the control group， but there was no significant difference between two groups （P>0.05）. Conclusion： Sodium Valproate combined with Topiramate has a good therapeutic effect on childhood epilepsy under high-dose shock mode， can effectively reduce the frequency of epileptic seizures and abnormal brain discharge， protecte the function of nervous system， and reduce brain damage， it has significant clinical application value.

[Key words] Sodium Valproate Topiramate Childhood epilepsy IGF-1 GFAP

First-author’s address： The People’s Hospital of Zhongshan City， Zhongshan 528400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.33.020

癲癇（epilepsy）是因腦部神經元放電異常導致的短暫性、突發(fā)性中樞神經系統功能紊亂，目前在全球范圍內，兒童癲癇發(fā)病率為0.5%～1%，且呈持續(xù)增長狀態(tài)[1-3]。該病發(fā)病機制并未明確，臨床表現為重復性、突發(fā)性抽搐，感覺和意識暫時性失?；蛐袨檎系K等，如未得到及時有效的治療會對患兒的神經系統功能及大腦發(fā)育造成永久性、不可逆轉性損傷，影響身體發(fā)育及智力，且患兒的語言功能及行為能力均發(fā)生一定程度的損傷[4-7]。癲癇以藥物治療為主，部分會選擇手術治療，常用的抗癲癇藥物包括奧卡西平、丙戊酸鈉、托吡酯、左乙拉坦等，臨床研究表明丙戊酸鈉和托吡酯有較好的癲癇治療效果，逐漸成為治療兒童癲癇的常用方案[8-10]。本研究以127例癲癇患兒作為研究對象，聯合服用丙戊酸鈉和托吡酯，在大劑量沖擊療法模式下，通過調整用法用量，分析癲癇治療效果及對患兒神經系統特異性指標的影響，以期為兒童癲癇治療方案的選擇提供理論指導?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月-2020年4月本院收治的127例癲癇患兒為研究對象。納入標準：符合兒童癲癇診斷標準[11]，并經影像學MRI或電生理學EEG確診;年齡2～13歲;有癲癇發(fā)病史，就診前3個月內發(fā)作頻率高于1次/月[12];病歷資料完整。排除標準：患有嚴重的腦部疾病;意識不清且缺乏自主行為能力;有治療藥物過敏史;不配合醫(yī)生指示或者要求。按照給藥方案將患者分為試驗組62例，對照組65例。本研究已經通過本院倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 試驗組口服丙戊酸鈉[生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595，規(guī)格：0.5 g（以丙戊酸鈉計）]，劑量為25 mg/（kg·d），同時服用托吡酯（生產廠家：西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020555，規(guī)格：25 mg），起始給藥劑量為10 mg/（kg·d），分2次服用，連續(xù)服用3 d，之后逐漸降低并維持劑量7～8 mg/（kg·d）。對照組按照試驗組的治療方案，丙戊酸鈉劑量同試驗組，托吡酯起始口服劑量為1 mg/（kg·d），若患兒無嚴重不良反應，劑量逐漸增加至6 mg/（kg·d）。兩組治療周期均為3個月。

1.3 觀察指標與判定標準 隨訪時間為6個月，比較兩組癲癇發(fā)作減少率、療效、放電指數、不良反應及血清IGF-1、GFAP水平差異。療效判斷標準：治療后癲癇發(fā)作頻率降低>75%為顯效;治療后癲癇發(fā)作頻率降低在50%～75%為有效;治療后癲癇癥狀未緩解為無效[13-14]?？傆行?顯效+有效。不良反應包括惡心嘔吐、頭暈、注意力不集中、感覺不靈敏。使用人神經膠質纖維酸性蛋白（GFAP）檢測試劑盒（購自上海信裕生物科技有限公司）檢測血清GFAP含量，使用人胰島素生長因子1（IGF-1）ELISA檢測試劑盒[購自卡邁舒（上海）生物科技有限公司]檢測血清IGF-1水平，檢測方法嚴格按照試劑盒說明書的要求。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組，男31例，女31例;年齡2～13歲，平均（5.8±3.1）歲;病程3個月～4.5年，平均（2.1±1.1）年;癲癇類型：部分性癲癇28例，全面性癲癇34例;平均發(fā)作頻率（2.4±0.8）次/月。對照組，男31例，女34例;年齡2～13歲，平均（5.6±3.2）歲;病程3.5個月～

4.6年，平均（2.0±1.2）年;癲癇類型：部分性癲癇30例，全面性癲癇35例;平均發(fā)作頻率（2.5±0.7）次/月。兩組性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 試驗組總有效率91.94%，高于對照組的72.31%（字2=8.243，P=0.004），見表1。

2.3 兩組癲癇發(fā)作情況與放電指數比較 試驗組癲癇發(fā)作頻率減少率為（73±8）%，高于對照組（62±7）%（t=8.257，P=0.000）;兩組治療前放電指數比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后放電指數比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清IGF-1、GFAP水平比

較 兩組治療前血清IGF-1和GFAP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;試驗組治療后血清IGF-1、GFAP水平均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 試驗組不良反應發(fā)生率為17.74%，雖低于對照組的20.00%，但兩組比較差異無統計學意義（字2=0.106，P=0.745），見表4。

3 討論

托吡酯一種通過阻斷Na通道、Ca通道及相關受體間的電信號傳導進而發(fā)揮藥理作用的新型廣譜抗癲癇藥，對各種類型的癲癇均有較好的治療效果[1，7]。丙戊酸鈉可以調節(jié)神經系統的興奮及抑制，緩解痙攣的發(fā)生，是一種傳統的抗癲癇藥物[15-16]。兩種藥物治療癲癇雖然有效，但是單獨使用時副作用明顯，如意識模糊、體重增加、記憶力減退等，因此探討兩種藥物的聯合使用意義重大[17-19]。朱炯炯等[20]研究發(fā)現，聯合服用托吡酯和丙戊酸鈉的臨床療效為95.5%，且對血清APN、Leptin水平均無明顯影響，臨床效果顯著高于單一治療組。張曉青等[21]研究發(fā)現，初始劑量為10 mg/（kg·d）條件下的大劑量沖擊療法，可明顯降低癲癇發(fā)作頻率，減少大腦放電異常，且并未增加不良反應發(fā)生率。

本研究結果顯示，試驗組總有效率高達91.94%，顯著高于對照組的72.31%（P<0.05）;試驗組治療后癲癇發(fā)作頻率減少率高于對照組（P<0.05）;兩組治療后放電指數比較，差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組不良反應發(fā)生率為17.74%，雖低于對照組的20.00%，但兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。說明藥物的聯合服用效果較好且不會增加不良反應的發(fā)生。GFAP是中樞神經系統特異性標志物，一般會在神經元放電異常時水平升高，提示神經系統功能異常[12]。IGF-1是一種胰島素樣生長因子，促進生長和代謝，調節(jié)功能，IGF-1水平升高一般提示神經或者腦部損傷[10]。本研究結果顯示，試驗組治療后血清IGF-1、GFAP水平均低于對照組（P<0.05）。表明聯合用藥可以減少神經及腦損傷，更安全有效。

綜上所述，丙戊酸鈉聯合托吡酯在大劑量沖擊模式下對兒童癲癇有較好的治療效果，能有效降低癲癇發(fā)作頻率，減少腦放電異常，保護神經系統功能，減少腦損傷，具有顯著臨床應用價值。

參考文獻

[1]饒欣，林瑋瑋，曾大勇，等.丙戊酸單藥或聯合用藥治療兒童癲癇的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2020，36（14）：1212-1215.

[2] Zsk A，Ag B，Zz B，et al.Risk factors for recurrence after drug withdrawal in childhood epilepsy[J].Brain and Development，2020，42（1）：35-40.

[3]張群群，劉靈芝，金志鵬，等.兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床特點及預后影響因素分析[J].重慶醫(yī)學，2020，49（23）：73-77.

[4]程志，李巖，許秋艷，等.羚羊角顆粒聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2020，35（3）：515-520.

[5] Liu Y，Milton J，Campbell S A.Outgrowing seizures in Childhood Absence Epilepsy：time delays and bistability[J].Journal of Computational Neuroscience，2019，46（2）：197-209.

[6]夏毅，張偉，井曉蓉，等.兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床特點、治療及預后分析[J].中華神經外科雜志，2021，37（1）：16-20.

[7]張薇.托吡酯聯合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的有效性及安全性[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（18）：6-8.

[8]閆麗敏，代鳴明.托吡酯聯合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的臨床療效及其對炎性反應和神經遞質的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2018，26（2）：108-110.

[9]王明光，吳海俠，姚丹，等.左乙拉西坦與奧卡西平聯合治療小兒癲癇臨床療效及對患兒免疫功能、腦電圖以及認知功能的影響[J].腦與神經疾病雜志，2019，27（12）：783-787.

[10]王冬.左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇的療效及對患兒腦電圖和血清胰島素樣生長因子-1、神經元特異性烯醇化酶水平的影響[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2020，17（2）：191-194.

[11]季茉.左乙拉西坦治療小兒癲癇臨床療效及對腦電圖、智力改善作用[J].臨床軍醫(yī)雜志，2017，45（8）：865-867.

[12]周莎莎，龍治華，王載忠.奧卡西平聯合左乙拉西坦治療對癲癇患兒腦電圖及血清S-100β蛋白、膠質纖維酸性蛋白水平的影響[J].中華實用兒科臨床雜志，2018，33（14）：1099-1101.

[13]滿麗娜，王坤，欒馥.左乙拉西坦聯合奧卡西平治療小兒癲癇的效果，不良反應及腦電圖改善情況[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（1）：174.

[14] Menaa F.Theranostic Management of Childhood Epilepsy[J].Pediatrics，2018，7（10）：940-941.

[15]黃宏.采用腦電圖對接受卡馬西平、托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇進行療效評估[J].中國醫(yī)療設備，2019，34（S1）：90-94.

[16]張小龍，張遠達，何華芬，等.丙戊酸、奧卡西平、左乙拉西坦單藥治療對學齡期癲癇患兒的療效及骨代謝水平影響[J].中國兒童保健雜志，2020，28（3）：105-108.

[17]趙秋霞，陶永明，李海霞.左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇患兒療效研究[J].中國藥物與臨床，2020，20（19）：76-77.

[18]武潔，王荃，錢素云，等.氯胺酮治療兒童難治性和超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果分析[J].中華兒科雜志，2020，58（4）：295-300.

[19]李雄飛，陳勁松，劉琦，等.丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療癲癇的59例不良反應的案例分析[J].實用藥物與臨床，2019，22（3）：317-320.

[20]朱炯炯，樓良潮.托吡酯聯合丙戊酸鈉對癲癇患兒腦電圖及血清APN、leptin水平變化的影響[J].中國婦幼健康研究，2019，3（8）：922-926.

[21]張曉青，孫素真，唐洪俠，等.托吡酯大劑量沖擊療法治療小兒癲癇的效果及安全性評價[J].中國醫(yī)藥，2019，14（1）：69-72.

（收稿日期：2021-03-15） （本文編輯：程旭然）