新生兒高膽紅素血癥血清總膽紅素水平與凝血指標(biāo)的相關(guān)性

湯敏　劉晨晨

【摘要】 目的：分析高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平與凝血指標(biāo)的相關(guān)性，以指導(dǎo)高膽紅素血癥新生兒的治療。方法：回顧性分析2018年2月-2019年11月本院收治100例高膽紅素血癥新生兒的臨床資料，根據(jù)總膽紅素水平分為輕度組、中度組、重度組，另選擇同時期內(nèi)成功分娩的100例足月非高膽紅素血癥新生兒納入對照組。比較各組新生兒血清總膽紅素水平與凝血功能[活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）]，并分析兩者間的相關(guān)性及高膽紅素血癥新生兒凝血功能各指標(biāo)對血清總膽紅素水平的影響。結(jié)果：觀察組TT、PT、APTT均高于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。100例患兒中，總膽紅血水平輕度35例、中度35例、重度30例，新生兒平均血清總膽紅素水平分別為（242.12±10.63）、（282.12±15.36）、（394.23±25.63）μmol/L。三組高膽紅素血癥新生兒凝血功能比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。輕度組TT、PT、APTT均低于另外兩組，且中度組均低于重度組，輕度組FIB高于另外兩組，且中度組高于重度組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗結(jié)果顯示，高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平與PT、APTT均呈正相關(guān)（P<0.05），與FIB呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），APTT與PT、TT均呈正相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)IB與PT、TT、APTT均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。線性回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB下降與APTT升高均是造成高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平居高不下的危險因素（P<0.05）;PT不是造成新生兒高膽紅素血癥血清總膽紅素水平升高的危險因素（P>0.05）。繪制受試者ROC曲線結(jié)果顯示，PT、APTT、FIB及PT+APTT+FIB聯(lián)合診斷在預(yù)測新生兒高膽紅素血癥曲線下面積分別為0.811、0.934、0.978、0.992，預(yù)測價值均理想，其中尤以APTT、FIB、PT+APTT+FIB聯(lián)合診斷預(yù)測價值較理想。結(jié)論：高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平與凝血功能密切相關(guān)，特別是APTT、FIB水平，臨床可通過檢測新生兒凝血功能，并針對APTT、FIB異常表達(dá)積極采取干預(yù)措施，以期指導(dǎo)高膽紅素血癥新生兒的治療。

【關(guān)鍵詞】 新生兒 高膽紅素血癥 血清總膽紅素水平 凝血指標(biāo) 相關(guān)性

Correlation between Serum Total Bilirubin Levels and Coagulation Indexes in Neonatal Hyperbilirubinemia/TANG Min， LIU Chenchen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： 0-025

[Abstract] Objective： To analyze the correlation between serum total bilirubin levels and coagulation indexes in neonates with hyperbilirubinemia， to guide the treatment of neonatal hyperbilirubinemia. Method： Clinical data of 200 neonates admitted to our hospital from February 2018 to November 2019 were retrospectively analyzed. 100 neonates with hyperbilirubinemia were included in observation group and divided into mild group， moderate group and severe group according to serum total bilirubin levels. 100 neonates with full-term non-hyperbilirubinemia were included in control group. The neonatal serum total bilirubin levels and blood coagulation function [activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FIB）]were compared in each group of neonates， analyze the correlation between them and the effect of coagulation function indexes on serum total bilirubin levels in neonates with hyperbilirubinemia. Result： The TT， PT and APTT of observation group were higher than those of control group， while FIB was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum total bilirubin levels of neonates were （242.12±10.63）， （282.12±15.36） and （394.23±25.63） μmol/L， respectively. There were statistically significant differences in coagulation function of neonates with hyperbilirubinemia in three groups （P<0.05）. TT， PT and APTT in mild group were lower than those in the other two groups， and moderate group was lower than severe group， while FIB in mild group was higher than those in other two groups， and moderate group was lower than severe group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of Pearson linear correlation test with bivariate showed that the level of serum total bilirubin was positively correlated with PT and APTT （P<0.05）， while negatively correlated with FIB （P<0.05）. APTT was positively correlated with PT and TT （P<0.05）， and FIB was negatively correlated with PT， TT and APTT （P<0.05）. The results of linear regression analysis showed that the decrease of FIB and the increase of APTT were the risk factors for the high serum total bilirubin levels in neonates with hyperbilirubinemia （P<0.05）; PT was not a risk factor for elevated serum total bilirubin levels in neonatal hyperbilirubinemia （P>0.05）. The ROC curve of the subjects showed that the areas under the curve of PT， APTT， FIB and PT+APTT+FIB in predicting neonatal hyperbilirubinemia were 0.811， 0.934， 0.978 and 0.992， respectively， with ideal predictive values. APTT， FIB， PT+APTT+FIB had better predictive value. Conclusion： Serum total bilirubin levels in neonates with hyperbilirubinemia are closely related to coagulation function， especially APTT and FIB levels. Clinically， the coagulation function of neonates can be detected and intervention measures should be taken for those with abnormal expression of APTT and FIB， in order to guide the treatment of neonates with hyperbilirubinemia.

[Key words] Neonate Hyperbilirubinemia Serum total bilirubin levels Coagulation index Correlation

First-author’s address： Yichun Maternal and Child Health Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.005

高膽紅素血癥是眾多新生兒疾病中的一種，現(xiàn)階段新生兒高膽紅素血癥的診斷主要依賴于實驗室檢查，如總膽紅素水平。部分研究顯示，總膽紅素水平升高是造成高膽紅素血癥新生兒發(fā)生膽紅素腦病的獨立危險因素，因此，高膽紅素血癥新生兒的早期診斷、早期干預(yù)對改善高膽紅素血癥新生兒預(yù)后尤為關(guān)鍵[1-2]。新生兒時期，機(jī)體凝血系統(tǒng)尚處于不斷完善階段，該時期，凝血系統(tǒng)處于低活性狀態(tài)，一般情況下，在凝血系統(tǒng)彼此協(xié)調(diào)的狀態(tài)下，不會引發(fā)自發(fā)性出血，但若該時期內(nèi)任何原因造成系統(tǒng)異常即可致使凝血障礙，均可能誘發(fā)與凝血功能異常的相關(guān)性疾病[3]?；罨糠帜蠲笗r間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）等是凝血功能檢測的常用指標(biāo)，可充分反應(yīng)內(nèi)外凝血系統(tǒng)功能情況[4]。因新生兒高膽紅素血癥是與血液密切相關(guān)的疾病，由此推測，可以將凝血功能作為治療新生兒高膽紅素血癥治療的新的切入點。搜索國內(nèi)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于高膽紅素血癥新生兒總膽紅素水平與凝血功能之間的關(guān)系認(rèn)識不充分，有關(guān)研究較少。本研究通過觀察高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平、凝血指標(biāo)情況，并分析上述各指標(biāo)之間的相關(guān)性，旨在為高膽紅素血癥新生兒的治療方案提供新的參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年2月-2019年11月本院收治100例高膽紅素血癥新生兒的臨床資料，將其作為觀察組，根據(jù)總膽紅血水平分為輕度組、中度組、重度組，另選擇同時期內(nèi)成功分娩的100例足月非高膽紅素血癥新生兒納入對照組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①高膽紅素血癥新生兒滿足《實用兒童腦病學(xué)》中相關(guān)內(nèi)容[5];②均為足月新生兒;③臨床資料保存完善。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦腎等重要臟器系統(tǒng)性疾病;②因其他原因?qū)е碌母吣懠t素血癥，如先天性膽道疾病;③極低出生體重兒;④嚴(yán)重水腫，或出生時血紅蛋白<120 g/L;⑤合并惡病質(zhì)、感染等對血小板計數(shù)造成影響的疾病;⑥合并先天性凝血功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）血清總膽紅素檢測。新生兒出生后24 h內(nèi)取6 mL股靜脈血，其中3 mL置入EDTA抗凝試管，檢測肝功能，采用生化分析儀（生產(chǎn)廠家：日立公司，型號：7600型）檢測總膽紅素水平，試劑為北京利德曼公司提供。（2）凝血功能檢測。另外3 mL股靜脈血用于凝血功能4項檢查，即APTT、PT、凝血酶原時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），采用全自動凝血分析儀及其配套試劑（生產(chǎn)廠家：日本希森美康，型號：CA7000）。所有專業(yè)操作均由臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)護(hù)人員在嚴(yán)格質(zhì)控下完成。（3）整理高膽紅素血癥新生兒的血清總膽紅素水平，參照文獻(xiàn)[5]中高膽紅素血癥新生兒分組方法，根據(jù)新生兒血清總膽紅素水平<256.5 μmol/L納入輕度組，256.5～342.0 μmol/L納入中度組，>342.0 μmol/L納入重度組。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較觀察組與對照組凝血功能及觀察組不同血清總膽紅素水平新生兒凝血功能。（2）分析高膽紅素新生兒凝血功能各項指標(biāo)之間及凝血功能各項指標(biāo)與膽紅素水平的相關(guān)性及凝血功能各指標(biāo)對總膽紅素水平的影響。（3）繪制受試者ROC曲線圖檢驗分析新生兒凝血功能各指標(biāo)對高膽紅素血癥新生兒的預(yù)測價值，AUC<0.5無預(yù)測價值，0.5～0.7預(yù)測價值較低，0.7～0.9預(yù)測價值中等，>0.9預(yù)測價值較高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件，所有計量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。高膽紅素新生兒總膽紅素水平與凝血功能之間的相關(guān)性采用雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗，采用線性分析檢驗?zāi)δ軐Ω吣懠t素血癥新生兒的總膽紅素水平的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男48例，女52例;日齡3～25 d，平均（14.12±5.12）d;出生時體重2.7～3.7 kg，平均（3.05±0.23）kg;分娩方式：陰道分娩62例，剖宮產(chǎn)38例。對照組男50例，女50例;日齡2～26 d，平均（14.36±5.23）d;出生時體重2.5～4.0 kg，平均（3.13±0.27）kg;分娩方式：陰道分娩65例，剖宮產(chǎn)35例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組新生兒凝血功能比較 觀察組TT、PT、APTT均高于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 高膽紅素血癥新生兒總膽紅素情況 記錄100例高膽紅素血癥新生兒的總膽紅素水平，輕度組35例，新生兒平均總膽紅素水平（242.12±10.63）μmol/L;中度組35例，新生兒平均總膽紅素水平為（282.12±15.36）μmol/L;重度組30例，新生兒平均總膽紅素水平（394.23±25.63）μmol/L。

2.4 高膽紅素血癥新生兒凝血功能對比 三組高膽紅素血癥新生兒凝血功能比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。輕度組TT、PT、APTT均低于另外兩組，且中度組低于重度組，輕度組FIB高于另外兩組，且中度組高于重度組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.5 高膽紅素血癥新生兒總膽紅素水平與凝血功能各指標(biāo)之間的相關(guān)性分析 經(jīng)雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗結(jié)果顯示，高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平與PT、APTT均呈正相關(guān)（P<0.05），與FIB呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），APTT與PT、TT均呈正相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)IB與PT、TT、APTT均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表3。相關(guān)性散點圖，見圖1～3。

2.6 高膽紅素血癥新生兒凝血功能各指標(biāo)對總膽紅素水平的影響 將高膽紅素血癥新生兒總膽紅素水平作為因變量，高膽紅素血癥新生兒凝血功能中PT、FIB及APTT水平作為自變量，并對其進(jìn)行賦值，PT（上升=1，正常=0），F(xiàn)IB（下降=1，正常=0），APTT（上升=1，正常=0），經(jīng)logisitic線性回歸分析顯示，F(xiàn)IB下降與APTT升高均是造成高膽紅素血癥新生兒總膽紅素水平居高不下的危險因素（P<0.05）;PT不是造成新生兒高膽紅素血癥總膽紅素水平升高的危險因素（P>0.05）。見表4。

2.7 新生兒凝血功能相關(guān)指標(biāo)預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的ROC分析結(jié)果 將PT、FIB、APTT作為檢驗變量，將新生兒是否罹患高膽紅素血癥作為狀態(tài)變量（是=1，否=0）。繪制受試者ROC曲線結(jié)果顯示，PT、APTT、FIB及PT+APTT+FIB聯(lián)合診斷在預(yù)測新生兒高膽紅素血癥曲線下面積分別為0.811、0.934、0.978、0.992，預(yù)測價值均理想，其中尤以APTT、FIB、PT+APTT+FIB預(yù)測價值較理想。見表5，ROC曲線圖見圖4、5。

3 討論

高膽紅素血癥是因體內(nèi)膽紅素生成增加、代謝減少、膽紅素在體內(nèi)大量蓄積造成的，最直接的臨床表現(xiàn)即為黃疸，而新生兒是罹患高膽紅素血癥的主要群體[6-7]。高膽紅素血癥主要分為生理性與病理性兩種，諸多新生兒高膽紅素血癥可自行轉(zhuǎn)歸，但部分新生兒高膽紅素血癥，特別是病理性高膽紅素血癥新生兒若干預(yù)不及時，將直接誘發(fā)膽紅素腦病，損害新生兒聽力、神經(jīng)等系統(tǒng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)“核黃疸四聯(lián)癥”，可見早期診斷并干預(yù)新生兒高膽紅素血癥對新生兒后期發(fā)育尤為關(guān)鍵[8-9]。

凝血過程是體內(nèi)凝血因子不斷被相繼酶激活的過程，PT、APTT、TT與FIB分別代表了不同的凝血途徑，臨床常根據(jù)上述指標(biāo)水平表達(dá)情況評估機(jī)體凝血因子合成能力及凝血情況[10-11]。PT主要用于外源性凝血系統(tǒng)中各因子的總的凝血狀態(tài)的評估，PT可充分反應(yīng)Ⅴ、Ⅹ、纖維蛋白原、凝血酶原等指標(biāo)表達(dá)情況，當(dāng)PT延長時，表明外源性凝血系統(tǒng)中某單個或多個因子相對匱乏，維生素K依賴性凝血因子表達(dá)水平低下[12-13]。APTT可有效反應(yīng)凝血因子Ⅸ、Ⅻ等因子表達(dá)狀況，上述眾多凝血因子中某個因子的缺乏即可造成APTT延長[14]。TT主要用于衡量血漿中凝血酶時間。FIB主要用來定量評估血清中纖維蛋白原表達(dá)狀況[15-16]。本研究結(jié)果顯示，三組高膽紅素血癥新生兒凝血功能比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。輕度組TT、PT、APTT均低于另外兩組，且中度組低于重度組，輕度組FIB高于另外兩組，且中度組高于重度組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗結(jié)果顯示，高膽紅素血癥新生兒血清總膽紅素水平與PT、APTT均呈正相關(guān)（P<0.05），與FIB呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），APTT與PT、TT均呈正相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)IB與PT、TT、APTT均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。表明凝血功能各指標(biāo)可能參與高膽紅素血癥疾病的發(fā)生與進(jìn)展。分析其原因為：（1）膽紅素水平可直接提升新生兒機(jī)體促凝活性，致使新生兒血液處于高凝狀態(tài)，造成TT、PT、APTT延長;（2）新生兒因日齡較小，機(jī)體各系統(tǒng)尚處于發(fā)育階段，凝血系統(tǒng)易受外界環(huán)境干擾;（3）新生兒肝臟發(fā)育不成熟造成凝血因子合成不足，導(dǎo)致高膽紅素血癥新生兒TT、PT、APTT延長，F(xiàn)IB減少[17-18]。根據(jù)上述原因推測，針對高膽紅素血癥新生兒患病群體，可將新生兒凝血功能方面作為切入點，進(jìn)行指導(dǎo)治療，以改善高膽紅素血癥新生兒的總膽紅素水平。

為驗證上述推測，本研究進(jìn)一步經(jīng)線性回歸分析檢驗新生兒高膽紅素血癥凝血功能對總膽紅素水平的影響，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB下降與APTT延長均可能是造成新生兒高膽紅素血癥總膽紅素水平居高不下的危險因素（P<0.05）。造成這一現(xiàn)象的原因可能是新生兒APTT延長，F(xiàn)IB表達(dá)水平下降，致使新生兒出血風(fēng)險顯著增加，如穿刺部位不斷滲血、臍帶滲血等癥狀，新生兒體內(nèi)紅細(xì)胞大量被破壞，大量的氧自由基、磷脂趁機(jī)被釋放，外周血間接膽紅素水平升高，肝臟不能充分將其轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，膽紅素?zé)o法向膽汁轉(zhuǎn)化，繼而造成膽汁排泄障礙，血清中總膽紅素水平不斷升高，而持續(xù)高水平的血清總膽紅素水平又反過來進(jìn)一步加重肝臟損害，致使肝臟中依賴性維生素K合成凝血因子途徑受阻，如此形成負(fù)性循環(huán)，導(dǎo)致高膽紅素血癥新生兒疾病不斷進(jìn)展，病情逐漸加重[19-20]。此外經(jīng)繪制ROC曲線評估新生兒凝血功能各指標(biāo)對高膽紅素血癥的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，PT、APTT、FIB及PT+APTT+FIB聯(lián)合診斷在預(yù)測新生兒高膽紅素血癥曲線下面積分別為0.811、0.934、0.978、0.992，該結(jié)果提示，新生兒PT、APTT、FIB水平對預(yù)測新生兒高膽紅素血癥具有一定的價值，由此可考慮將FIB、APTT表達(dá)水平作為臨床診治新生兒高膽紅素血癥的重要切入點，但凝血功能是一個動態(tài)過程，本研究尚未對新生兒凝血功能性動態(tài)監(jiān)測，且研究結(jié)論缺乏臨床有力論據(jù)支撐，研究結(jié)果的可信度還需在未來開展更多大樣本的深入研究加以驗證，為降低臨床新生兒高膽紅素血癥早期干預(yù)提供參考。

綜上所述，新生兒高膽紅素血癥總膽紅素水平與凝血功能之間密切相關(guān)，特別是APTT、FIB水平，針對新生兒高膽紅素血癥的治療，臨床可適時檢測新生兒凝血功能，并針對APTT、FIB異常表達(dá)新生兒積極采取干預(yù)措施，以指導(dǎo)新生兒高膽紅素血癥的治療。

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（收稿日期：2020-08-11） （本文編輯：程旭然）