肝癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后行肝動(dòng)脈化療栓塞的價(jià)值

李 濤，廖玉華，陽 瑾，李 海

1.赤壁市人民醫(yī)院普外二科(湖北 赤壁 437300) 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普外科(寧夏 銀川 750004)

肝動(dòng)脈化療栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE)是一種創(chuàng)傷較小的介入療法，針對(duì)它運(yùn)用和療效的爭論一直沒有停止。一些學(xué)者認(rèn)為這一方法安全有效，值得臨床廣泛應(yīng)用，認(rèn)為具有微小血管浸潤的肝細(xì)胞癌患者術(shù)后接受輔助TACE后長期生存率較單純行部分肝切除術(shù)的患者明顯提升[1-2]。另一些學(xué)者研究顯示[3]單獨(dú)應(yīng)用TACE較聯(lián)合放療的TACE明顯具有更高的肝癌復(fù)發(fā)率。Farinati等[4]認(rèn)為TACE不適用于所有肝癌，對(duì)巴塞羅那分期B期(BCLC-B)的患者該療法并不是最佳方案。目前針對(duì)TACE治療的有效性與安全性仍存在較大爭議，尤其是對(duì)術(shù)后應(yīng)用TACE這一綜合治療方法的療效仍需要更多研究進(jìn)行評(píng)估，本研究對(duì)234例肝癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，旨在評(píng)估對(duì)肝癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后進(jìn)行TACE的價(jià)值，探索TACE對(duì)降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和延長患者生存率的作用，以期為臨床肝癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療方案選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2011年3月-2017年3月在赤壁市人民醫(yī)院普外二科接受治療的234例肝癌患者的病例資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②患者肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)；③手術(shù)方式為根治性切除術(shù)，且達(dá)到肉眼下完全切除，術(shù)后病理亦顯示切緣無癌組織殘留；④經(jīng)病理學(xué)診斷為肝細(xì)胞癌；⑤病灶局限，不存在肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有TACE禁忌證；②圍術(shù)期死亡者；③隨訪過程中因非腫瘤或腫瘤并發(fā)癥死亡者。其中107例患者接受根治術(shù)聯(lián)合TACE治療(聯(lián)合組)；127例僅接受單純根治術(shù)治療(根治術(shù)組)。聯(lián)合組男70例，女37例，年齡25～76歲，平均(64.23±6.74)歲；根治術(shù)組男75例，女52例，年齡28～77歲，平均(65.16±7.58)歲?；颊呋蚣覍僭谛g(shù)前均簽署知情同意書，該研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1 肝癌根治術(shù) 所有患者均采用腹腔鏡下肝癌根治術(shù)。術(shù)中維持12～14 mmHg氣腹壓力，采用四孔法切肝，于肚臍上緣或下緣設(shè)置觀察孔，操作孔位置根據(jù)所見瘤灶設(shè)置，以利于術(shù)中操作：①游離肝臟：首先確定腫瘤位置，依據(jù)位置選擇性離斷肝臟周圍結(jié)構(gòu)；②離斷肝臟：切緣均距腫瘤外緣>1 cm，先以電刀確定預(yù)切線，再行肝包膜切開，用超聲刀逐步切斷病灶周圍肝臟，如遇肝內(nèi)血管、膽管則用凝固、絲線結(jié)扎等手段離斷，必要時(shí)用鈦夾夾閉后切斷或用切割閉合器。視具體情況切斷入肝血流，通常阻斷第一肝門；③肝斷面處理：一般采用雙極電凝凝固滲血斷面，以防膽漏，結(jié)扎活動(dòng)性出血點(diǎn)，并用止血材料覆蓋創(chuàng)面，放置引流管；④收集標(biāo)本：標(biāo)本以取物袋包裹，從穿刺孔連線切口中取出。

1.2.2 TACE治療方法 經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，置入導(dǎo)管，以Seldinger法將導(dǎo)管置入肝動(dòng)脈，用DSA系統(tǒng)進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，明確需進(jìn)行化療栓塞的區(qū)域。給予化療藥物：卡鉑(上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司，批號(hào)100322-200101)100～200 mg、5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)，批號(hào)FA15101)0.5～1 g，栓塞藥物：表阿霉素(浙江海正藥業(yè)股，批號(hào)08100313)30～50 mL、碘油2～10 mL。術(shù)后予以常規(guī)加壓包扎、水化等處理?；颊咭暺洳∏榍闆r行1～3次TACE術(shù)，每3～4周1次，平均2.1次?；颊邚?fù)發(fā)后根據(jù)具體情況給予二次手術(shù)、序貫TACE和(或)放療、常規(guī)化療等治療。

1.2.3 隨訪及觀察指標(biāo) 所有患者均行為期2年的隨訪，首次隨訪為根治術(shù)完成后1個(gè)月，之后每隔1個(gè)月當(dāng)面隨訪或電話隨訪1次。終點(diǎn)事件為：患者自入組之日起于隨訪期間因肝腫瘤復(fù)發(fā)、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥而死亡。隨訪刪失定義為：患者失訪，中途退出，拒絕配合治療，或因非腫瘤相關(guān)原因死亡。原始資料均參照患者住院病歷資料、手術(shù)記錄等。觀察指標(biāo)包括患者年齡、性別比例、腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶、是否存在乙肝史、腫瘤大小、腫瘤分化程度。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較兩組患者年齡、腫瘤大小、性別、腫瘤分化程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率比較聯(lián)合組術(shù)后6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于根治術(shù)組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.3兩組術(shù)后2年內(nèi)生存時(shí)間比較隨訪結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組失訪8例，有24例至隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活，其余均在2年隨訪中因肝癌及其并發(fā)癥或其他相關(guān)原因而死亡；根治術(shù)組失訪8例，有30例至隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活，其余均在2年隨訪中因肝癌及其并發(fā)癥或其他相關(guān)原因而死亡。Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示，聯(lián)合組患者術(shù)后平均生存時(shí)間19.0個(gè)月(95%CI:17.754～20.331)長于根治術(shù)組術(shù)后平均生存時(shí)間14.3個(gè)月(95%CI:12.891～15.693)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.106，P<0.05)。

圖1 兩組患者術(shù)后2年生存曲線比較

2.4影響兩組患者復(fù)發(fā)的單因素分析將可能影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響因素(腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶、是否存在乙肝史、腫瘤大小、腫瘤分化程度)逐個(gè)納入COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：腫瘤大小、腫瘤分化程度對(duì)兩組患者的疾病復(fù)發(fā)均無顯著影響(P>0.05)，是否存在乙肝史、腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶對(duì)疾病復(fù)發(fā)均有影響(P<0.05)，見表3、4。

表3 聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)因素的COX單因素分析

表4 根治術(shù)組復(fù)發(fā)因素COX單因素分析

2.5影響兩組患者復(fù)發(fā)的多因素分析多因素COX回歸分析結(jié)果顯示：在兩組中是否存在乙肝史、腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶是兩組共同的復(fù)發(fā)獨(dú)立影響因素；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，根據(jù)RR值，以上因素對(duì)兩組復(fù)發(fā)率的影響程度相近，均屬危險(xiǎn)因素。對(duì)患者復(fù)發(fā)的影響從大到小依次是：是否侵及肝內(nèi)大血管、是否侵及包膜、患者是否有乙肝史、腫瘤周圍是否存在衛(wèi)星灶，見表5、6。

表5 聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)因素COX多因素分析

表6 根治術(shù)組患者復(fù)發(fā)因素COX多因素分析

3 討論

研究顯示[5]肝癌的相對(duì)5年生存率僅有16.6%，且肝癌每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)也在急劇上升，其速度是所有腫瘤中最快的。不僅如此，亞洲人群的肝癌發(fā)病率是全世界之首。更不幸的是，在少數(shù)有機(jī)會(huì)進(jìn)行根治術(shù)切除病灶的患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%～70%，即使是肝移植術(shù)后也高達(dá)8%～21%[6]，可見肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)已經(jīng)成為亟待解決的重要問題。研究顯示[7]腫瘤侵犯包膜、侵犯肝內(nèi)大血管等因素顯著增加患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率。且二次手術(shù)無論從手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、身體承受能力還是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面都無疑會(huì)給患者造成很大的負(fù)擔(dān)，雖然近年來出現(xiàn)了很多諸如射頻消融、經(jīng)皮乙醇注射、經(jīng)動(dòng)脈栓塞、經(jīng)動(dòng)脈化療等新療法，但被運(yùn)用多年的TACE作為一種創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)小且比較經(jīng)濟(jì)的療法在這方面具有很大的應(yīng)用空間。

TACE利用進(jìn)行動(dòng)脈栓塞時(shí)選擇性沉積于微小癌灶內(nèi)的碘油作為載體，在栓塞腫瘤血管的同時(shí)將一定劑量化療藥物較為精確的釋放到腫瘤組織中，從而很大程度地避免了化療藥物的全身副反應(yīng)[8]。從理論上說，它是一種雙管齊下的治療方法。但事實(shí)上對(duì)其療效，尤其是術(shù)后TACE的療效，學(xué)者們?nèi)匀淮嬖诤艽蠓制?，一些研究者觀察到TACE聯(lián)合微波消融能顯著降低肝癌患者的甲胎蛋白(AFP)水平、復(fù)發(fā)率，并且延長患者生存時(shí)間[9]，也有學(xué)者認(rèn)為[10]TACE能夠改善患者生存時(shí)間，但仍然需要更多的多中心隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)證實(shí)。Tan等[11]研究顯示在腫瘤侵及門靜脈的患者中采用單純TACE并非最佳選擇，聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)進(jìn)行治療收益更佳。雷君等[12]進(jìn)行的涉及14項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示，與單純根治術(shù)相比術(shù)后輔助TACE能夠有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但尚不能認(rèn)為其對(duì)術(shù)后生存率有顯著影響。本研究結(jié)果則顯示術(shù)后TACE不僅能夠有效降低術(shù)后肝癌患者的早期復(fù)發(fā)率，而且能顯著提高患者的術(shù)后生存時(shí)間。筆者認(rèn)為，手術(shù)雖然是治療肝癌的有效療法，但也會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱、感染、血轉(zhuǎn)氨酶升高、上消化道出血等副作用，同時(shí)對(duì)肝功能造成較大損傷，在患者肝功能儲(chǔ)備不足的情況下，未必能夠承受反復(fù)手術(shù)所帶來的打擊，其風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。術(shù)后TACE能夠較為精準(zhǔn)地清除手術(shù)無法切除的微小癌灶，同時(shí)避免化療藥物大部分的副作用。但TACE本身也存在細(xì)菌性腹膜炎、胸腔積液、肝膿腫、肝損傷等副作用及并發(fā)癥，這可能是導(dǎo)致很多研究結(jié)果顯示它對(duì)術(shù)后生存率無改善的原因。

手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)是肝癌患者術(shù)后的主要死因，尤其對(duì)乙肝病毒相關(guān)性肝癌患者。其機(jī)制在于腫瘤在纖維化的肝臟組織中重新生成，以及一些極微小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶以至于手術(shù)無法完全切除，尤其是影像學(xué)顯示存在衛(wèi)星灶以及微血管浸潤的情況[13]。研究提示[14]絕大多數(shù)肝癌復(fù)發(fā)都發(fā)生在肝內(nèi)，因此肝癌術(shù)后進(jìn)一步的腫瘤細(xì)胞清除能有效降低復(fù)發(fā)率。Gong等[15]認(rèn)為TACE對(duì)具有早期復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者大有裨益，其中包括具有多結(jié)節(jié)病灶、巨大腫瘤、血管侵犯、侵及包膜和切緣<1 cm等特征的患者。Chen等[16]回顧性研究顯示，術(shù)后TACE顯著提高了肝癌患者的術(shù)后生存率，且這些患者均具有腫瘤>5 cm、2～3個(gè)結(jié)節(jié)病灶、微血管浸潤等特征。另一方面，一些學(xué)者持不同意見，Jiang等[17]對(duì)229名肝癌患者進(jìn)行了調(diào)查得出了完全相反的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者1、2、3年的腫瘤復(fù)發(fā)率及總體生存率均無顯著差異(P>0.05)。從而認(rèn)為術(shù)后TACE對(duì)改善患者復(fù)發(fā)率和生存預(yù)后并無益處，臨床應(yīng)當(dāng)重新評(píng)估這種療法的有效性。在本研究中，COX單、多因素分析結(jié)果顯示腫瘤是否侵及包膜、是否侵及大血管、有無衛(wèi)星灶以及患者有無乙肝史等復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素在兩組間產(chǎn)生的影響相似。排除了這些因素對(duì)兩組間復(fù)發(fā)率造成的影響，最終的結(jié)果顯示聯(lián)合組的術(shù)后6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率顯著低于根治術(shù)組(P<0.05)，且術(shù)后生存時(shí)間顯著高于根治術(shù)組(P<0.05)，這提示術(shù)后輔助TACE顯著改善了患者的術(shù)后早期復(fù)發(fā)率以及生存時(shí)間。但兩組18、24個(gè)月復(fù)發(fā)率無顯著差異(P>0.05)，提示TACE對(duì)遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)率的改善程度有限。筆者認(rèn)為，一些學(xué)者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示術(shù)后TACE對(duì)復(fù)發(fā)和預(yù)后無顯著影響可能是因?yàn)槲磳?duì)組間存在的獨(dú)立影響因素進(jìn)行分析排除。

本研究病例未進(jìn)行多中心、大樣本的調(diào)查研究，可能對(duì)結(jié)論的普適性有一定影響。另外，本研究僅評(píng)估了術(shù)后輔助TACE對(duì)術(shù)后2年內(nèi)患者的復(fù)發(fā)率及生存情況的影響，對(duì)更長期的復(fù)發(fā)率及生存情況尚未作出評(píng)估。故仍需要涉及多個(gè)醫(yī)學(xué)中心的更大樣本調(diào)查，并對(duì)患者晚期復(fù)發(fā)率及長期生存預(yù)后進(jìn)行更加全面細(xì)致的評(píng)估分析，以明確術(shù)后輔助TACE對(duì)肝癌患者的具體療效以及臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，本研究認(rèn)為對(duì)具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助TACE治療能夠顯著改善患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率，進(jìn)而顯著提高其術(shù)后生存時(shí)間。臨床應(yīng)當(dāng)重視該療法的應(yīng)用，以期最大限度延長肝癌患者的生存時(shí)間。