艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病病人血糖變異及慢性低度炎癥的影響

李 陽，李 靜，賀 瓊，韓敏敏，蘇 敬，劉子昂，章 毅，劉云峰

血糖變異(glycemic variability，GV)是體內(nèi)葡萄糖水平波動的不穩(wěn)定狀態(tài)。已有研究提出，GV與糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是心腦血管等大血管并發(fā)癥密切相關(guān)[1]，GV導致血糖不穩(wěn)定，低血糖風險增加，而低血糖是心腦血管事件發(fā)生的獨立危險因素[2]，也是血糖控制達標的難點。糖尿病發(fā)病機制復雜，多項研究認為其是一種慢性低度炎癥狀態(tài)[3-4]，炎性因子參與糖尿病進程，且與胰島素抵抗及多種并發(fā)癥密切相關(guān)。糖尿病并發(fā)癥致死率、致殘率高，嚴重影響病人生活質(zhì)量，因此加強血糖控制、延緩并發(fā)癥在糖尿病管理中占重要地位。艾塞那肽周制劑是一種長效的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，其獨特的微球緩釋技術(shù)可緩慢釋放有效成分，顯著降低給藥頻率，提高病人依從性。本研究觀察艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病病人體內(nèi)代謝異常、血糖變異、低血糖風險、慢性低度炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2019年1月山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部收治的2型糖尿病病人22例為研究對象，其中男16例，女6例；年齡(49.0±10.3)歲；病程(5.6±2.7)年。本研究已獲得山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 診斷2型糖尿病(根據(jù)WHO 1999年2型糖尿病診斷標準)2～10年，年齡18～70歲；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.0%～11.0%；至少接受過3個月二甲雙胍單藥治療(每日劑量≥1 500 mg)，但血糖控制不理想；估測腎小球濾過率>60 mL/(min·1.73 m2)。

1.1.2 排除標準 根據(jù)艾塞那肽周制劑說明書有禁忌證，或?qū)ζ渌魏屋o料有過敏史；篩選前1年內(nèi)連續(xù)使用7 d以上胰島素治療(因急性疾病或手術(shù)除外)；急性或慢性胰腺炎病史；家族性甲狀腺癌病史；依從性不佳或存在精神障礙、不愿與人交流或存在語言障礙等無法配合研究的病人。

1.2 研究方法 用藥前由專業(yè)醫(yī)療人員對病人進行統(tǒng)一的糖尿病教育和注射技術(shù)的培訓，指導藥品正確使用。導入期2周內(nèi)保持二甲雙胍劑量不變，同時佩戴快速掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(FGMS，輔理善瞬感，英國Abbott Diabetes Care Ltd公司生產(chǎn)，批準文號：國械注進20163212472)，導入期結(jié)束后在原有二甲雙胍基礎(chǔ)上加用艾塞那肽周制劑(Bydureon，美國Amylin Ohio LLC公司生產(chǎn)，批準文號H20170389，規(guī)格：每支2 mg)，每周于固定時間皮下注射2 mg，聯(lián)合用藥3個月，研究結(jié)束前兩周再次佩戴FGMS。

1.3 觀察指標

1.3.1 代謝指標 收集病人臨床資料，分別在治療前和治療3個月后測量靜脈血空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血脂等代謝指標，計算用藥前后HOMA-IR=FPG×空腹胰島素(FINS)/22.5。

1.3.2 FGMS記錄相關(guān)資料 導出并記錄病人兩次佩戴FGMS動態(tài)血糖圖譜(AGP)，比較平均血糖(MBG)、目標血糖范圍內(nèi)(3.9～8.0 mmol/L)時間(time in range，TIR)和百分比、低血糖事件發(fā)生率、低血糖持續(xù)時間等。

1.3.3 慢性低度炎癥指標 治療前后于晨起空腹狀態(tài)下采集靜脈血5 mL，以2 000 r/min離心20 min后取血清，保存于-40 ℃條件中，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測量血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。對計量資料進行正態(tài)性及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，符合正態(tài)性及方差齊性的計量資料采用配對t檢驗，不符合正態(tài)性的計量資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組體重、血糖、血脂代謝指標比較 用藥3個月后，病人體重、HbA1c、FPG、2 hPBG、HOMA-IR、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較治療前降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

2.2 FGMS記錄相關(guān)數(shù)據(jù)比較 與首次佩戴FGMS比較，聯(lián)合用藥3個月后第2次佩戴FGMS期間病人MBG、高于目標血糖范圍(>8.0 mmol/L)百分比下降(P<0.01)，目標血糖范圍內(nèi)(3.9～8.0 mmol/L)百分比、TIR增高(P<0.05)，血糖控制總體較用藥前好轉(zhuǎn)。FGMS佩戴期間低血糖事件、低血糖持續(xù)時間、低于目標血糖范圍(<3.9 mmol/L)百分比未明顯增加(P>0.05)。詳見表2和圖1。

表2 兩次佩戴FGMS檢測結(jié)果比較

圖1 治療前后不同血糖濃度時間百分比

2.3 慢性低度炎癥相關(guān)指標 與治療前比較，病人炎性因子TNF-α及TGF-β1濃度下降，S1P濃度較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見圖2。

3 討 論

2型糖尿病是一種慢性進展性疾病，雖然近年來醫(yī)療技術(shù)飛速進步，但2型糖尿病患病率持續(xù)升高。自然病程中，除體內(nèi)血糖水平進行性升高外，各類糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、進展嚴重危害病人生活質(zhì)量和生命安全，給國家、社會、家庭帶來沉重負擔。因此，控制血糖、延緩并發(fā)癥對糖尿病管理尤為重要。

隨著胰島素抵抗加重、胰島β細胞分泌胰島素能力減弱，使其對外源性血糖控制手段依賴逐漸加大。GLP-1受體激動劑因其良好的降糖、減重效果，并具有保護大血管、小血管作用備受關(guān)注，其促胰島素分泌作用依賴體內(nèi)葡萄糖濃度，并直接抑制α細胞分泌胰高血糖素，可作用于下丘腦、垂體等飽食神經(jīng)元，發(fā)揮增加飽腹感、抑制食欲、延緩胃排空作用[5]，幫助病人降低血糖、血脂、減輕體重。GLP-1受體激動劑的心臟獲益已被學者證實[6]，但具體機制尚未明確，可能通過直接抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能、減少血小板聚集或降糖、減重、調(diào)脂等間接作用保護心血管[7]。艾塞那肽周制劑是一種超長效的GLP-1受體激動劑，每周僅需皮下注射1次，可有效降低給藥頻率，極大提高治療便捷性。

本研究結(jié)果顯示，艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍治療3個月后，病人HbA1c、FPG及2 hPBG、HOMA-IR均較治療前下降，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明艾塞那肽周制劑不僅可降低血糖，可能有助于胰島β細胞修復和再生，減少外周組織對胰島素的抵抗，與Kim等[8]和Bunck等[9]研究一致。DURATION其中一項與安慰劑研究中，使用24周艾塞那肽周制劑可降低HbA1c 0.73%，2 hPBG、體重等有不同程度減輕[10]，其降糖作用除與艾塞那肽作用于體內(nèi)活化的GLP-1受體外，還可能與減少注射次數(shù)、提高病人依從性有關(guān)。加用艾塞那肽周制劑治療后，病人體重、TC、LDL-C水平降低(P<0.05)，但TG、HDL-C改善不明顯(P>0.05)，與既往研究[11]一致。2型糖尿病病人降低體重、改善血脂作用可能通過中樞和外周通路，增加下丘腦飽食信號，抑制饑餓信號，從而抑制食欲、減少熱量攝入、降低體重、間接改善血脂水平。

HbA1c是反映長期血糖平均水平的生化指標，而自我血糖監(jiān)測是目前血糖監(jiān)測的基本形式，但二者存在局限性，反映細微快速的血糖改變、血糖波動等方面不足。FGMS可動態(tài)監(jiān)測10～14 d血糖，全面反映1 d內(nèi)血糖變化情況，并可自動生成動態(tài)血糖圖譜，包括MBG、目標血糖范圍百分比、低血糖事件等。TIR作為直觀、簡單反映血糖控制的指標，受到眾多學者重視。一項采用動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)分析TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度與TIR四分位數(shù)呈負相關(guān)，這是TIR應用于臨床且與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的證據(jù)之一[12]。臨床證據(jù)顯示，TIR除與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)外，還與大血管疾病之間存在聯(lián)系，TIR每增加10%，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)異常風險降低6.4%[13]。本研究結(jié)果顯示，目標血糖范圍內(nèi)(3.9～8.0 mmol/L)百分比在第2次佩戴期間升高，MBG、高于目標血糖范圍(>8.0 mmol/L)百分比下降(P<0.05)，且低血糖事件、低血糖持續(xù)時間未增加，表明二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽周制劑有助于較好地控制血糖，減少GV，且未增加低血糖風險。艾塞那肽周制劑降低GV，未增加低血糖風險的可能機制是其有效成分通過微球技術(shù)緩慢釋放并達到穩(wěn)態(tài)艾塞那肽濃度；每周注射1次，顯著減少用藥頻率，提高病人依從性；具有葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，單獨使用未增加低血糖風險。糖尿病發(fā)病及進展過程中多種炎性因子表達增加，機體處于微炎癥狀態(tài)。炎性因子參與胰島素抵抗、胰島β細胞結(jié)構(gòu)與功能障礙[14]，導致機體血糖代謝紊亂，加速動脈粥樣硬化、腎臟、視網(wǎng)膜損害等大血管及微血管并發(fā)癥。因此，緩解機體炎癥狀態(tài)，降低炎性因子水平可能有助于延緩糖尿病進程。既往研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑通過抑制巨噬細胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑和炎性因子分泌，改善胰島素抵抗[15]。

本研究同時觀察加用艾塞那肽周制劑后血清TNF-α、TGF-β1和S1P變化，結(jié)果表明用藥3個月后，血清TNF-α、TGF-β1表達較治療前下降(P<0.01)，S1P濃度較治療前升高(P<0.01)，說明艾塞那肽周制劑有助于改善糖尿病慢性低度炎癥狀態(tài)。脂肪細胞除了儲存能量，同時具有內(nèi)分泌功能，可分泌多種炎性因子，有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群脂肪組織血清炎性因子較非肥胖人群高表達[16]，因此推測艾塞那肽周制劑改善炎癥狀態(tài)可能與病人用藥后體重減輕，內(nèi)臟脂肪重新分布有關(guān)。TNF-α是重要的細胞炎性因子，與胰島素抵抗和胰島β細胞損傷關(guān)系密切[17]，TNF-α導致胰島素受體底物1(IRS-1)正常的酪氨酸磷酸化受抑制，異常的絲氨酸磷酸化導致IRS-1表達下降，阻礙IRS-1與胰島素受體結(jié)合，引起胰島素抵抗；TNF-α通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4轉(zhuǎn)錄，使葡萄糖轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙，引起胰島素抵抗發(fā)生；TNF-α誘導巨噬細胞釋放白細胞介素-1(IL-1)，導致一氧化氮合酶和一氧化氮增多，直接損傷胰島β細胞。Shi等[18]研究顯示，通過3個月艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療，TNF-α水平表達下調(diào)。本研究結(jié)果顯示，TNF-α濃度下降，HOMA-IR降低，提示艾塞那肽可能通過調(diào)節(jié)TNF-α表達改善胰島素抵抗。TGF-β1是一種成纖維細胞因子，已發(fā)現(xiàn)其在糖尿病小鼠的腎小球和腎小管高表達，引起腎間質(zhì)纖維化，可能作為一種關(guān)鍵介質(zhì)參與糖尿病腎病發(fā)生[19]。加用艾塞那肽周制劑后，TGF-β1較治療前降低，推測艾塞那肽可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。S1P是一種活性脂質(zhì)分子，參與免疫應答、炎癥反應、腫瘤等多種生物學過程，作為一種具有保護作用的鞘脂類，促進細胞增殖和存活，保護胰島β細胞[20]，增加胰島素敏感性。Laychock等[21]發(fā)現(xiàn)，S1P可抑制大鼠體內(nèi)細胞因子誘導β細胞凋亡，恢復胰島功能。本研究中S1P濃度升高提示病人用藥后胰島功能改善，艾塞那肽周制劑具有保護胰島β細胞的作用。

綜上所述，艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍能有效改善2型糖尿病病人機體代謝異常，緩解胰島素抵抗，控制血糖平穩(wěn)，有效降糖同時未增加低血糖發(fā)生，且改善機體慢性低度炎癥狀態(tài)，可為糖尿病綜合管理、指導臨床用藥提供依據(jù)。