替羅非班超早期治療對急性進(jìn)展性缺血性腦卒中病人血小板、神經(jīng)功能和安全性的影響

申建亞，崔楊慧，吳兆華，曹茂紅

急性進(jìn)展性缺血性腦卒中是由于各種原因引起腦動脈血管發(fā)生不同程度堵塞或血栓形成，導(dǎo)致供血區(qū)域腦神經(jīng)組織缺血缺氧，引起語言、吞咽、肢體運(yùn)動和感覺功能障礙的臨床綜合征[1]。急性進(jìn)展性缺血性腦卒中起病突然、進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重，治療棘手，恢復(fù)困難，具有高死亡率和高致殘率等特點(diǎn)。隨著我國社會發(fā)展，人們飲食習(xí)慣的改變和工作壓力的增大，高血壓、糖尿病、肥胖、高體重和高脂血癥等不斷增加，導(dǎo)致急性進(jìn)展性缺血性腦卒中發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴(yán)重威脅人類生命安全和健康[2]。較多急性進(jìn)展性缺血性腦卒中病人智力、語言、運(yùn)動等方面遺留明顯后遺癥，嚴(yán)重影響工作和生活質(zhì)量。急性進(jìn)展性缺血性腦卒中發(fā)病超早期6 h內(nèi)，梗死病灶周圍缺血半暗帶區(qū)存在救治的機(jī)會，及時給予溶栓治療，能顯著改善病人神經(jīng)缺損功能[3]。替羅非班具有抗血小板聚集，抑制血栓形成，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少血管再阻塞等作用，促進(jìn)缺血后再灌注形成[4]。本研究探討替羅非班超早期治療對急性進(jìn)展性缺血性腦卒中病人血小板、神經(jīng)功能和安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：具有急性神經(jīng)功能缺損癥狀，經(jīng)頭顱CT和/或MRI檢查證實(shí)顱內(nèi)存在新發(fā)梗死病灶，符合《2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡40～75歲，病程≤6.0 h；病人知情同意，且經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會審核批準(zhǔn)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血灶、顱內(nèi)腫瘤和感染；近3個月內(nèi)心肌梗死、顱腦外傷，3周內(nèi)胃腸道和泌尿道出血史，2周內(nèi)大手術(shù)史，1周內(nèi)骨折病史；血壓>190/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血小板計數(shù)(PLT)<100×109/L，空腹血糖<2.7 mmol/L；生命體征不穩(wěn)定、重要臟器功能嚴(yán)重衰竭；凝血功能異常，已行溶栓或抗凝治療；藥物過敏史；嚴(yán)重精神和認(rèn)知障礙，不能配合診療隨訪等。

1.2 一般資料 選取2018年1月—2019年9月我院急診科收治的急性進(jìn)展性缺血性腦卒中病人116例，其中男74例，女42例；年齡41～75(63.8±5.4)歲；體質(zhì)指數(shù)22.5～29.6(25.7±1.2)kg/m2；腦卒中發(fā)病至治療時間3.8～6.0(5.1±0.4)h；動脈源性血栓91例，心源性血栓25例；梗死體積5.6～16.8(9.1±3.4)cm3；合并高血壓76例，冠心病21例，糖尿病25例，心房顫動12例；長期吸煙史46例，飲酒史37例。按隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，各60例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 研究方法

1.3.1 對照組 病人予以臥床休息，嚴(yán)密監(jiān)測生命體征、血流動力學(xué)、血液流變學(xué)指標(biāo)和藥物不良反應(yīng)；適當(dāng)抬高床頭，清理呼吸道分泌物，避免誤吸導(dǎo)致的窒息或吸入性肺炎。早期協(xié)助病人活動，定期拍背翻身和按摩癱瘓肢體，防止壓瘡形成；注意良肢位擺放，早期行肢體、吞咽等功能康復(fù)鍛煉，促進(jìn)神經(jīng)功能缺損癥狀的恢復(fù)?？刂骑B內(nèi)壓和減輕腦水腫，按需使用降壓藥，適當(dāng)調(diào)整血壓；使用腦神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)劑，避免腦神經(jīng)組織進(jìn)一步受損；采用阿替普酶溶栓，阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板聚集等治療。

1.3.2 試驗(yàn)組 疾病早期加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[武漢遠(yuǎn)大制藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號：H20041165，規(guī)格：每支5 mg(100 mL)]治療，以10 μg/kg負(fù)荷量靜脈推注，5 min中內(nèi)推注完畢；再以0.15 μg/(kg·min)速度，應(yīng)用靜脈微泵輸注，每日1次，連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) ①血小板功能指標(biāo)：分別于治療前和治療后1周，抽取病人空腹靜脈血，預(yù)處理后采用免疫比濁法檢測血小板聚集率(PAgT)，旋轉(zhuǎn)波球法檢測血小板黏附率(PAdT)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血小板P選擇素水平，流式細(xì)胞術(shù)檢測血小板膜糖蛋白CD62p陽性率。②神經(jīng)功能指標(biāo)：分別于治療前和治療后1周，評定美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、Fugl-Meyer運(yùn)動功能評定量表(FMA)評分、日常生活活動能力評分(ADL)。NIHSS評分內(nèi)容包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥11個方面；總分0～58分，分值越高提示病人神經(jīng)功能越差。FMA評分包括患側(cè)肢體的反射活動、屈肌運(yùn)動、伸肌運(yùn)動、共同運(yùn)動、分離運(yùn)動、環(huán)形運(yùn)動、協(xié)調(diào)性等，總分100分，分值越高提示運(yùn)動能力越強(qiáng)。ADL評分包括進(jìn)食、穿衣、修飾、活動、如廁、大便、小便、轉(zhuǎn)移、上下樓梯、洗澡10項(xiàng)內(nèi)容，每個條目0～10分；總分為100分，分值越高提示日常生活活動能力越好。③療效指標(biāo)：治療3個月后，觀察兩組總有效率、血管再通率、預(yù)后良好率和再閉塞發(fā)生率等指標(biāo)。療效評定：治愈為神經(jīng)缺損癥狀消失，顱腦CT檢查顯示受累動脈再通、腦損傷恢復(fù)；顯效為神經(jīng)缺損癥狀明顯改善，受累動脈再通、腦損傷顯著減輕；好轉(zhuǎn)為神經(jīng)缺損癥狀改善，受累動脈部分再通、腦損傷較前減輕；無效為神經(jīng)缺損癥狀未改善，受累動脈未通，甚至加重?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。預(yù)后良好率采用改良Rankin量表(mRS)評分進(jìn)行評定，mRS評分>2.0分為預(yù)后不良，≤2.0分為預(yù)后良好。④安全性指標(biāo)：治療3個月后，觀察兩組PLT降低(<100×109/L)、系統(tǒng)性出血、內(nèi)臟出血、出血性腦梗死-1型(HI-1)、出血性腦梗死-2型(HI-2)、腦實(shí)質(zhì)出血-1型(PH-1)、腦實(shí)質(zhì)出血-2型(PH-2)和死亡率等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血小板功能指標(biāo)比較 治療前，兩組PAgT、PAdT、血小板P選擇素和血小板膜糖蛋白CD62p陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后，兩組PAgT、PAdT、血小板P選擇素和血小板膜糖蛋白CD62p陽性率較治療前均下降，且試驗(yàn)組低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血小板功能指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較 治療前，兩組NIHSS、FMA和ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后，兩組NIHSS、FMA和ADL評分較治療前均改善，且試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較 單位：分

2.3 兩組療效指標(biāo)比較 治療后3個月，試驗(yàn)組總有效率、血管再通率和mRS預(yù)后良好率高于對照組，再閉塞發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組療效指標(biāo)比較 單位：例(%)

2.4 兩組安全性指標(biāo)比較 治療后3個月，兩組均無內(nèi)臟出血、HI-1、PH-1、PH-2等不良反應(yīng)發(fā)生。兩組PLT降低、系統(tǒng)性出血、HI-2和死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組安全性指標(biāo)比較 單位：例(%)

3 討 論

急性進(jìn)展性缺血性腦卒中發(fā)生3 h后，部分腦細(xì)胞因缺血缺氧開始變性壞死，發(fā)生可逆性缺血損傷，形成缺血半暗帶；6 h后半暗帶中心逐漸變窄，病灶不斷擴(kuò)大，神經(jīng)元功能逐漸喪失[6]。在疾病發(fā)展過程中，腦缺血缺氧和再灌注損傷產(chǎn)生大量氧自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及腦細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，逐漸出現(xiàn)腦水腫、病灶擴(kuò)大和神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性壞死。因此，急性進(jìn)展性缺血性腦卒中的治療應(yīng)掌握超早期溶栓的6 h時間窗，盡快開通閉塞血管，恢復(fù)血流再灌注，改善神經(jīng)癥狀，降低致死率和致殘率。阿司匹林能抑制血栓素A2生成，氯吡格雷可抑制血小板聚集，但治療急性進(jìn)展性缺血性腦卒中療效欠佳[7]。阿替普酶能降解纖維蛋白和纖維蛋白原，溶解血栓并促進(jìn)再灌注形成，有研究表明，阿替普酶溶栓治療后血管再通率僅為46%，且25%的病人發(fā)生血管再閉塞[8]。

有研究表明，急性進(jìn)展性缺血性腦卒中病理基礎(chǔ)為頸動脈和顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形成，而血小板活化、黏附和聚集功能增強(qiáng)是斑塊不穩(wěn)定和血栓形成的發(fā)病機(jī)制之一，也是導(dǎo)致急性進(jìn)展性缺血性腦卒中的直接原因[9]，因此，急性進(jìn)展性缺血性腦卒中血管通暢和預(yù)防再閉塞的治療中，抗血小板聚集是重要的治療方法。血小板聚集力是指血小板在血管內(nèi)互相黏附的能力，血小板黏附力是指血小板黏附于血管內(nèi)其他物質(zhì)表面的能力，PAgT和PAdT增強(qiáng)是血小板活化的指標(biāo)，血液凝血和止血功能增強(qiáng)，呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成[10]。CD62p是血小板細(xì)胞膜上糖蛋白，血小板活化能力增強(qiáng)時，CD62p表達(dá)顯著增強(qiáng)，是提示血小板活化的標(biāo)志物[11]。替羅非班作為一種可逆性和特異性的非肽類血小板表面糖蛋白(GP)受體拮抗劑，能高效阻止糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合，抑制血小板交聯(lián)，從而降低血小板聚集和黏附能力，延長出血時間，減少血栓形成，促進(jìn)堵塞血管通暢和受損腦組織再灌注形成[12]。張立芳等[13]在丁苯酞等常規(guī)基礎(chǔ)上加用替羅非班治療進(jìn)展期腦卒中，病人PAgT、PAdT和CD62p等指標(biāo)較治療前明顯降低，下降幅度大于對照組，抑制血小板活化、凝聚和黏附能力；NIHSS評分降低，F(xiàn)MA評分提高，改善了神經(jīng)功能。血小板活化、黏附和聚集能力增強(qiáng)易引發(fā)血栓-炎癥聯(lián)級反應(yīng)，血小板P選擇素作為黏附分子，介導(dǎo)活化血小板黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)缺血缺氧腦組織血供發(fā)生再灌注損傷，急性進(jìn)展期缺血性腦卒中進(jìn)展期病人血小板P選擇素水平明顯升高[14]。焦冬生等[15]在奧扎格雷鈉治療基礎(chǔ)上加用替羅非班治療進(jìn)展性腦卒中，病人PAgT、PAdT、CD62p和血小板P選擇素水平下降，抑制血栓-炎癥的聯(lián)級反應(yīng)，減輕再灌注時血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；NIHSS評分較對照組下降，ADL評分升高，改善神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PAgT、PAdT、CD62p和血小板P選擇素水平下降(P<0.05)，提示抑制血小板活化、聚集和黏附能力，減少血栓形成；試驗(yàn)組NIHSS評分降低(P<0.05)，F(xiàn)MA和ADL評分提高，提示神經(jīng)功能得到提高，改善病人預(yù)后。

有研究認(rèn)為，替羅非班可能增加腦卒中病人出血事件發(fā)生率，出血率為9.4%，以輕度出血為主，與病人高齡和腎功能不全等有關(guān)[16]。張莉[17]在阿替普酶溶栓基礎(chǔ)上加用替羅非班治療急性缺血性腦卒中，降低血小板凝聚力，改善血小板功能，同時減輕神經(jīng)功能缺損評分，提高日常生活活動能力，病人治療總有效率顯著提高；未增加癥狀性和非癥狀性顱內(nèi)出血、系統(tǒng)性出血和死亡等發(fā)生率，顯示出較高的安全性。閆麗等[12]對急性缺血性腦卒中病人在常規(guī)治療和抗血小板基礎(chǔ)上加用替羅非班治療，不僅有效改善PLT和神經(jīng)功能，提高了日常生活活動能力，治療期間未增加血小板計數(shù)降低和出血等不良反應(yīng)，顯示出較高的安全性。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療3個月后總有效率、血管再通率和mRS預(yù)后良好率高于對照組，再閉塞發(fā)生率降低(P<0.05)，顯示出較好的療效；未增加PLT降低、系統(tǒng)性出血、顱內(nèi)出血和死亡率，用藥安全性較高。

綜上所述，抗血小板是急性進(jìn)展性缺血性腦卒中病人早期治療的重要措施，在阿替普酶溶栓基礎(chǔ)上加用替羅非班聯(lián)合治療，能抑制血小板活性和凝聚力，減少血栓形成，促進(jìn)閉塞血管再通并提高神經(jīng)功能，改善病人預(yù)后，且用藥安全性較高。