伊曲康唑與卡泊芬凈聯(lián)用對(duì)肺部真菌感染病兒肺功能影響及臨床療效

肺部真菌感染的發(fā)生率具有一定的上升趨勢(shì)，我國(guó)流行病學(xué)研究證實(shí)，肺部真菌感染的發(fā)病率可達(dá)262/1萬人～637/1萬人左右，特別是在長(zhǎng)期使用抗生素的人群中，肺部真菌感染的發(fā)生率具有進(jìn)一步的上升趨勢(shì)。

臨床上主要采用伊曲康唑等抗真菌藥物治療肺部真菌感染性疾病，伊曲康唑能夠較為明顯地抑制真菌的感染，改善肺部臨床癥狀。但單純伊曲康唑治療后的病人病情緩解程度較低，治療后的短期內(nèi)的復(fù)發(fā)率較高。卡泊芬凈屬于棘白素類抗真菌藥物，其能夠通過對(duì)于真菌細(xì)胞壁合成的抑制作用，拮抗真菌的擴(kuò)增和繁殖過程。部分研究報(bào)道了卡泊芬凈在輔助治療肺部真菌感染性疾病中的作用，認(rèn)為卡泊芬凈的輔助治療能夠顯著提高疾病的治療總體有效率，但對(duì)于治療后的真菌性肺炎病人的肺功能等指標(biāo)的分析研究不足。為了指導(dǎo)肺部真菌性感染的臨床診療，本次研究收集了相關(guān)臨床病例，揭示了卡泊芬凈聯(lián)合伊曲康唑聯(lián)合治療的臨床效果，并分析了治療后的肺功能的變化，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2018年10月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的真菌性肺炎病兒69例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，各23例。三組年齡范圍均為6～13歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的真菌性肺炎的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）痰液標(biāo)本連續(xù)≥2次培養(yǎng)出同一真菌或多次涂片鏡檢找到真菌孢子及菌絲；（3）以氣喘、肺濕啰音及哮喘音、呼吸道分泌物增多等為臨床癥狀。（4）病兒及近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏體質(zhì)；（2）肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害；（3）其他致病菌引起的肺部感染。三組病兒一般資料比較，具有均衡性（

P

＞0.05），見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 真菌性肺炎病兒69例一般資料比較

1.2 治療方法

伊曲康唑組：采用伊曲康唑（西安楊森制藥有限公司，批號(hào)H20020367，批次050506236），5 mg/kg，加入100 mL生理鹽水中避光靜脈滴注；卡泊芬凈組：采用卡泊芬凈（武漢康圣正規(guī)銷售代購(gòu)法國(guó)科賽斯，批號(hào)H20110061，批次15013627），50 mg/m，加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注；聯(lián)合用藥組：同時(shí)采用伊曲康唑（西安楊森制藥有限公司，批號(hào)H20020367，批次050506236）和卡泊芬凈（武漢康圣正規(guī)銷售代購(gòu)法國(guó)科賽斯，批號(hào)H20110061，批次15013627）治療，用法、用量與前兩組相一致。均每日1次，連續(xù)治療7 d。

1.3 檢測(cè)方法及指標(biāo)

采集病人的靜脈血5mL，1 000 r/min離心10 min，采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比值、降鈣素原及γ干擾素；肺功能［一秒量（FEV1）、最高呼氣流速（PEF）、用力呼氣量（FVC）］的檢測(cè)采用PIKO-1肺功能檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，PIKO-1肺功能檢測(cè)器購(gòu)自日本panasonic公司。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）治愈：臨床癥狀、體征消失，實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)處于正常范圍、病原學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰；（2）顯效：上述指標(biāo)1項(xiàng)未恢復(fù)正常，但病兒病情顯著好轉(zhuǎn)；（3）好轉(zhuǎn)：上述指標(biāo)1～3項(xiàng)未恢復(fù)正常，病情有所改善；（4）無效：上述4項(xiàng)指標(biāo)均無改善或加重者?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)＋顯效例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總組例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 69例病兒真菌分布情況比較

69例病兒治療前病原學(xué)檢查顯示，白色假絲酵母菌占75.4%（52/69）穩(wěn)居第一，其次是光滑假絲酵母菌13.0%（9/69），曲霉菌7.2%（5/69），其他4.3%（3/69）。三組病兒病原學(xué)檢查分布情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表2。

表2 真菌性肺炎病兒69例病原學(xué)檢查真菌分布情況比較/例（%）

2.2 三組病兒治療后臨床療效比較

聯(lián)合用藥組病兒總有效率為91.3%，伊曲康唑組為73.9%，卡泊芬凈組為78.3%，三組病兒總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表3。

表3 三組真菌性肺炎病兒治療后臨床療效比較/例（%）

2.3 三組病兒治療前后血常規(guī)檢查指標(biāo)、

γ

干擾素、降鈣素原水平變化情況

治療前，三組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、γ干擾素、降鈣素原水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，聯(lián)合用藥組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原水平低于伊曲康唑組和卡泊芬凈組，γ干擾素水平高于伊曲康唑組和卡泊芬凈組（

P

＜0.05）；伊曲康唑組和卡泊芬凈組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表4。

2.4 三組病兒治療前后肺功能情況比較

治療前，三組FEV1、PEF、FVC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，聯(lián)合用藥組肺功能指標(biāo)優(yōu)于伊曲康唑組和卡泊芬凈組（

P

＜0.05）；伊曲康唑組和卡泊芬凈組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表5。

3 討論

肺部真菌性感染的發(fā)生率明顯的上升，長(zhǎng)期的不合理的使用抗生素，能夠?qū)е吕^發(fā)性感染的發(fā)生，并增加真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。特別是在自身免疫力下降的人群中，肺部真菌性感染的風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步的上升，臨床預(yù)后可進(jìn)一步的惡化。肺部真菌性感染的發(fā)生，不僅能夠?qū)е虏∪朔尾繉?shí)質(zhì)性病變的發(fā)生，同時(shí)還能夠增加多器官受累的風(fēng)險(xiǎn)，增加病人多器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段臨床上常規(guī)的抗真菌性藥物主要為伊曲康唑，其能夠通過拮抗真菌的合成或者DNA的擴(kuò)增等，進(jìn)而抑制真菌的繁殖，改善肺部感染性癥狀。但一項(xiàng)囊括了262例樣本量的肺部真菌感染性疾病的診療分析可見，常規(guī)的伊曲康唑抗感染治療后的病人病情緩解率不足36%，治療后的病人肺部實(shí)質(zhì)性損傷改變并未明顯的改善。因此尋找可靠而有效的輔助治療藥物，對(duì)于改善肺部真菌性感染病人的臨床結(jié)局具有重要的意義。

卡泊芬凈屬于新型的抗真菌性藥物，其對(duì)于白色假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、曲霉菌等均具有一定的抗菌效果?？ú捶覂裟軌蛲ㄟ^對(duì)于真菌細(xì)胞壁上的β葡萄糖合成的抑制作用，拮抗細(xì)胞壁的合成和功能的形成，從而破壞真菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，促進(jìn)真菌的溶解。卡泊芬凈的吸收效率較快，藥物的半衰期較長(zhǎng)，對(duì)于難治性的、侵襲性的或者合并有腦膜炎等多種真菌感染性疾病均具有一定的抗菌價(jià)值。部分研究已經(jīng)報(bào)道了卡泊芬凈在抗真菌性肺炎病人中的效果，認(rèn)為卡泊芬凈能夠進(jìn)一步改善真菌性肺炎病人的肺部癥狀，但對(duì)于卡泊芬凈治療后的病人的肺功能指標(biāo)如FEV1、PEF、FVC水平的分析研究不足。

本次研究發(fā)現(xiàn)，在引起真菌性肺炎的相關(guān)病原體中，主要以白色假絲酵母菌或者光滑假絲酵母菌為主，臨床上應(yīng)主要采用針對(duì)假絲酵母菌的相關(guān)抗真菌性藥物進(jìn)行抗感染治療。聯(lián)合用藥組病人在聯(lián)合了卡泊芬凈治療后，病人臨床治療有效率相比于對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這主要考慮與本次研究治療周期不足或者臨床療效的評(píng)估時(shí)間節(jié)點(diǎn)的不同有關(guān)。聯(lián)合用藥組病人治療后的白細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯的下降，低于單純伊曲康唑或者卡泊芬凈組，差異較為明顯，提示了聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步抑制病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，改善病人肺部感染性病情，通過分析國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為這主要與聯(lián)合治療的下列作用機(jī)制有關(guān)：（1）聯(lián)合治療能夠抑制β葡萄糖的合成和細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的形成，促進(jìn)真菌病原體的分解；（2）聯(lián)合治療能夠提高伊曲康唑的治療敏感性，提高伊曲康唑?qū)τ谏畈糠谓M織感染的治療效果。有研究者分析了卡泊芬凈治療真菌性感染的臨床效果，發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈治療后，病人的肺部實(shí)質(zhì)性病變范圍可縮小25%以上，同時(shí)卡泊芬凈治療后病人的病情緩解率可平均提高18%以上。降鈣素原是評(píng)估病人體內(nèi)感染性病情的重要指標(biāo)，降鈣素原的上升往往提示病人病原體感染程度的加深。本次研究中聯(lián)合用藥組病人治療后的降鈣素原明顯地下降，提示了伊曲康唑聯(lián)合卡泊芬凈在抑制病人感染病情過程中的作用。而γ干擾素是評(píng)估病人體內(nèi)自身免疫力的重要指標(biāo)，γ干擾素的上升能夠提高T淋巴細(xì)胞的免疫功能。本研究中治療后的γ干擾素明顯的上升，提示了伊曲康唑聯(lián)合卡泊芬凈對(duì)于病人自身免疫功能的改善作用。FEV1、PEF、FVC是評(píng)估肺炎病人肺功能的重要指標(biāo)，F(xiàn)EV1、PEF、FVC的下降往往提示病人肺功能的惡化、肺通氣或者肺換氣過程的障礙。本次研究中聯(lián)合用藥組病人采用伊曲康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療后，其相關(guān)肺功能指標(biāo)明顯的上升，高于單獨(dú)伊曲康唑治療組，差異較為明顯，提示了伊曲康唑聯(lián)合卡泊芬凈在改善病人肺功能過程中的作用，這主要考慮與卡泊芬凈能夠改善小氣道的炎癥性損傷，改善呼吸道平滑肌的痙攣，并能夠減輕呼吸道黏膜的水腫和充血等病理改變有關(guān)。

表4 三組真菌性肺炎病兒治療前后血常規(guī)檢查指標(biāo)變化情況/±s

表5 三組真菌性肺炎病兒治療前后肺功能情況比較/（%，±s）

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了伊曲康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療后的真菌性肺炎病人肺功能的改善情況。綜上所述，伊曲康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療真菌性肺炎可改善病兒肺功能，療效顯著。本研究的局限性在于樣本量有效，同時(shí)治療隨訪觀察周期不足，對(duì)于不同感染病原體種類的分層分析不足。