臨床藥師參與1例大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的案例分析

甲氨蝶呤是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，為二氫葉酸還原酶抑制劑，可與二氫葉酸還原酶形成不可逆的結(jié)合，阻止該酶將體內(nèi)二氫葉酸還原成四氫葉酸，造成DNA合成障礙，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）是指甲氨蝶呤給藥劑量大于500 mg/m，廣泛應(yīng)用于骨肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤性疾病的化療。由于甲氨蝶呤作用的非靶向性，其在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，對快速分裂的正常細(xì)胞也產(chǎn)生損傷。HD-MTX具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、肝腎功能損害、黏膜損傷、胃腸道反應(yīng)等。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，有些病人使用甲氨蝶呤后會出現(xiàn)消除延遲（因甲氨蝶呤主要從腎臟排泄，也稱排泄延遲）現(xiàn)象。甲氨蝶呤排泄延遲會明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率，加劇不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。本研究對臨床藥師參與1例大劑量甲氨蝶呤排泄延遲病人的救治過程進(jìn)行總結(jié)分析，探討臨床藥師如何在臨床藥物治療中發(fā)揮作用。

1 病史摘要

1.1 病例資料

女，65歲，身高160 cm，體質(zhì)量40 kg，體表面積1.4 m，系“確診彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤4月余，進(jìn)一步治療”于2018年10月入安徽省腫瘤醫(yī)院。病人2018年5月無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)髖部疼痛，經(jīng)骨髓穿刺及病理檢查，結(jié)合免疫組化標(biāo)記，明確診斷為“彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤”。2018年6月14日開始予以CHOEP方案化療，后于7月6日及8月2日在六安市人民醫(yī)院行R-CHOP方案化療2個療程，化療后病人自述疼痛癥狀有短暫好轉(zhuǎn)。2018年8月病人再次出現(xiàn)下肢疼痛劇烈，并出現(xiàn)頭痛、面癱、流涎及言語障礙，納差嘔吐明顯，進(jìn)一步就診安徽省腫瘤醫(yī)院血液科，腦脊液檢出原、幼樣細(xì)胞，予以脫水降顱壓、腰椎穿刺及鞘注治療后頭痛有所緩解，后于8月25日開始行R-DHAP+甲氨蝶呤方案化療（利妥昔單抗375 mg/md1+阿糖胞苷1 g/m每12小時1次d2～3+順鉑100 mg d2+地塞米松40 mg d2～5+甲氨蝶呤1.0 g d4），治療后疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)嚴(yán)重消化道黏膜損害、重度骨髓抑制，經(jīng)積極保護(hù)黏膜、促進(jìn)骨髓造血等治療后病人黏膜損害逐漸修復(fù)，骨髓造血恢復(fù)。10月9日，病人為進(jìn)一步治療再次就診安徽省腫瘤醫(yī)院。

入院查體：體溫36.7℃，心率88次/分，呼吸21次/分，血壓135/86 mmHg，神清，精神不振，雙肺未聞及干濕啰音，余查體未見明顯異常。入院后實驗室檢查：①血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）10.14×10/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEUT#）4.06×10/L，血紅蛋白（HGB）75 g/L，血小板計數(shù)（PLT）188×10/L；②生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）22 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）27 IU/L，尿素氮（BUN）5.8 mmol/L，肌酐49μmol/L，白蛋白36.6 g/L；③尿常規(guī)：pH 5.0；④胸部CT：心包及雙側(cè)胸腔少量積液。入院診斷為“彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（non-GCB型，Ann Arbor分期Ⅳ期B組，NCCN-IPI評分6分，PS 4分，高危組）”。

2 結(jié)果

經(jīng)積極救治，病人10月31日甲氨蝶呤血藥濃度下降至0.13μmol/L，骨髓抑制基本恢復(fù)，腎功能緩慢好轉(zhuǎn)，肌酐134μmol/L，順利出院。病人住院期間甲氨蝶呤血藥濃度變化趨勢見圖1。

圖1 大劑量甲氨蝶呤排泄延遲病人甲氨蝶呤血藥濃度變化趨勢圖

3 討論

3.1 甲氨蝶呤排泄延遲原因分析

多數(shù)研究將甲氨蝶呤的排泄延遲定義為用藥后24 h血藥濃度（C）≥10.0μmol/L，48 h血藥濃度（C）≥1.0μmol/L，72 h血藥濃度（C）≥0.1μmol/L。美國食品藥品監(jiān)督管理局將C≥0.2μmol/L定義為排泄延遲。如病人C≥50μmol/L或C≥5μmol/L或24 h時血肌酐水平上升1倍以上，即認(rèn)為發(fā)生甲氨蝶呤早期消除延遲和/或急性腎損傷；如病人C＞0.2μmol/L且C＞0.05μmol/L，即認(rèn)為發(fā)生甲氨蝶呤后期消除延遲。參照FDA標(biāo)準(zhǔn)，該病人48 h血藥濃度12.15μmol/L，認(rèn)為發(fā)生了甲氨蝶呤早期排泄延遲。臨床藥師結(jié)合病人情況，分析病人排泄延遲的原因可能有以下幾點(diǎn)。

3.1.1

尿pH值過低 甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物7-OH-MTX均為弱酸性藥物，主要經(jīng)腎臟排泄，在堿性尿液中呈解離狀態(tài)，易于清除，而在酸性條件下易于在腎小管形成結(jié)晶，影響排泄。國外研究結(jié)果顯示，當(dāng)尿pH值從6.0升至7.0，甲氨蝶呤及7-OHMTX的溶解度可增加5～8倍，從而可減少藥物在體內(nèi)的蓄積。因此，維持尿液堿性對甲氨蝶呤的清除至關(guān)重要。吳斌等研究發(fā)現(xiàn)，病人尿pH值＜7.0與甲氨蝶呤發(fā)生排泄延遲有密切關(guān)系，尿pH值＜7.0組與尿pH值≥7.0組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。國外學(xué)者建議，使用HD-MTX期間應(yīng)維持尿pH值≥7.0直至甲氨蝶呤血藥濃度降至0.1μmol/L以下。Howard SC等也認(rèn)為，在HD-MTX給藥前應(yīng)堿化尿液至尿pH值≥7.0，以減少結(jié)晶的形成。《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識》中指出，需持續(xù)監(jiān)測尿液pH值，直至其上升至7～8。該病人化療前尿pH值5.0，臨床藥師建議醫(yī)生堿化尿液直至尿pH值≥7.0再給予HD-MTX治療。但醫(yī)生未予重視，導(dǎo)致病人尿液堿化不充分，從而加大了甲氨蝶呤排泄延遲的發(fā)生概率。

3.1.2

第三空間存在 第三空間是指胸水、腹水或手術(shù)后的傷口積液等。第三空間的存在，尤其是體積較大時，會導(dǎo)致甲氨蝶呤的半衰期延長，出現(xiàn)排泄延遲的概率加大，毒性增加。如病人有第三空間存在，建議HD-MTX治療前抽出液體從而避免毒性反應(yīng)的發(fā)生。該病人入院后胸部CT檢查提示心包及雙側(cè)胸腔少量積液，合并第三空間存在也可能是導(dǎo)致病人甲氨蝶呤排泄延遲的原因之一。

3.1.3

藥物相互作用 許多藥物與甲氨蝶呤間存在相互作用，可導(dǎo)致甲氨蝶呤排泄延遲從而影響用藥安全?？赡軐?dǎo)致甲氨蝶呤排泄延遲的藥物包括：質(zhì)子泵抑制劑（PPI），非甾體類抗炎藥（NSAIDs），磺胺類、青霉素類等抗菌藥物，丙磺舒，利尿藥等。臨床證據(jù)表明，HD-MTX與PPI如奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等聯(lián)合使用時，可導(dǎo)致甲氨蝶呤排泄延遲，血藥濃度升高，從而增加藥物毒性。因此，臨床應(yīng)避免PPI與HD-MTX聯(lián)合使用，如果需要，可使用H-受體阻滯劑如雷尼替丁進(jìn)行替代治療?；前奉愃幬锟赏ㄟ^降低甲氨蝶呤的腎清除率，并可與甲氨蝶呤競爭結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致甲氨蝶呤游離血藥濃度升高而致毒性增加；利尿藥則主要通過與甲氨蝶呤競爭結(jié)合血漿蛋白而致甲氨蝶呤血藥濃度升高。該病人甲氨蝶呤治療期間泮托拉唑，利尿藥及磺胺類藥物的使用均可能進(jìn)一步加重甲氨蝶呤的排泄延遲。

3.1.4

腎功能損傷 血清肌酐是反映腎功能的主要指標(biāo)，研究表明血清肌酐升高與甲氨蝶呤的消除時間延長顯著相關(guān)。甲氨蝶呤治療可在尿中形成結(jié)晶聚集在腎小管內(nèi)，阻塞腎小管，致使腎臟的灌注降低而導(dǎo)致急性腎功能不全，而甲氨蝶呤主要在腎臟清除，腎功能本身損害又會延緩藥物的排泄，如此造成惡性循環(huán)。該病人甲氨蝶呤治療前腎功能正常，治療后第2天出現(xiàn)血肌酐值上升，參照AKI指南，該病人符合AKI診斷，并推測AKI的發(fā)生可能與甲氨蝶呤的使用相關(guān)。AKI也是導(dǎo)致病人甲氨蝶呤排泄延遲的重要因素。

3.1.5

低蛋白血癥 腫瘤病人普遍存在營養(yǎng)不足問題，血白蛋白水平偏低。白蛋白水平低時極易發(fā)生第三間隙水腫，甲氨蝶呤會在第三間隙液（如胸水、腹水、滑膜液）中積聚，延緩清除；另外，甲氨蝶呤的蛋白結(jié)合率約為50%，在白蛋白水平很低、特別是合并用其他蛋白結(jié)合率高的藥物時，游離甲氨蝶呤水平更高且毒性反應(yīng)更顯著。鄒羽真等研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白組（ALB≤34 g/L）和正常組（ALB≥35 g/L）病人相比，甲氨蝶呤血藥濃度顯著升高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。該病人住院期間白蛋白水平較低，約33 g/L，可能導(dǎo)致甲氨蝶呤血藥濃度較正常人偏高。病人第三空間的形成也可能與此相關(guān)，進(jìn)而促使甲氨蝶呤排泄延遲的發(fā)生。

4 小結(jié)

HD-MTX由于給藥劑量大，且體內(nèi)藥動學(xué)受個體因素、藥物相互作用等多方面因素影響，部分病人使用后容易出現(xiàn)排泄延遲現(xiàn)象，進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。本案例中，臨床藥師對HD-MTX排泄延遲病人實施全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)護(hù)病人治療期間甲氨蝶呤血藥濃度變化及不良反應(yīng)的發(fā)生，通過認(rèn)真分析甲氨蝶呤排泄延遲及血藥濃度波動原因，及時向臨床提出合理性建議，最終協(xié)助臨床成功救治病人。