Sirt1功能的研究進展

蘇娜 陳日玲

【摘要】 在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息調(diào)節(jié)因子2（Sir2）同源性最高的同系物，是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的Ⅲ類組蛋白去乙?；?。它參與糖脂代謝、胰島素分泌，也在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腫瘤疾病等方面發(fā)揮重要的作用。隨著對其深入的研究，Sirt1有望成為治療不同疾病新藥物作用的靶點發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】 Sirt1 糖脂代謝 胰島β細(xì)胞

[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 （Sir2） in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent Ⅲ class histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism， insulin secretion， and also plays an important role in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors and so on. With further research， Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.

[Key words] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cell

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043

Sirt1是哺乳動物的酵母染色質(zhì)沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2，Sir2）同源體，是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ類組蛋白脫乙?；?，能夠催化組蛋白和非組蛋白底物的乙酰賴氨酸進行去乙酰化反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、器官代謝、氧化應(yīng)激及腫瘤等，在維持機體的健康狀態(tài)發(fā)揮重要作用。因此，Sirt1在Sirtuin家族中研究最為深入。本文對此做簡要綜述。

1 Sirt1與糖脂代謝

Sirt1對禁食反映的感應(yīng)顯示，其可能是生理學(xué)上通用的對禁食反映的調(diào)節(jié)器。在肝臟葡萄糖代謝過程中，Sirt1與過氧化物酶體增殖物激活型受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）相互作用調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解途徑作為禁食信號的反應(yīng)。在空腹?fàn)顟B(tài)下，Sirt1通過結(jié)合PGC-1α和依賴NAD+去乙?；?，從而誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （phosphoenolpyruvate carboxykinas，PEPCK）表達(dá)，促進糖異生[1]。攝食后，胰腺細(xì)胞分泌胰島素，促進骨骼肌、脂肪等外周組織對葡萄糖的攝取，從而抑制糖異生酶表達(dá)。研究表明，分泌卷曲相關(guān)蛋白（secreted frizzled related proteins，sFRPs）敲除可降低脂質(zhì)積累和脂肪分化。這是因為Sirt1去乙?；疭FRPs并抑制其表達(dá)，從而激活Wnt信號并抑制脂肪生成[2]。Picard等[3]實驗發(fā)現(xiàn)，Sirt1可以驅(qū)動白色脂肪分化和脂肪儲存，該蛋白的激活使甘油三酯降解和游離脂肪酸釋放，引起脂肪生成減少和脂肪分解。Sirt1蛋白還可通過與PPAR-γ的輔助因子NCoR和視黃酸及甲狀腺激素受體沉默中介蛋白結(jié)合來抑制PPAR-γ活性，從而抑制白色脂肪組織，使脂肪生成減少。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）正向調(diào)節(jié)脂肪基因的轉(zhuǎn)錄[4]。Sirt1激活劑SRT1720可降低肝臟甘油三酯水平和肝臟SREBP-1表達(dá)，從而改善脂質(zhì)積累[5]。綜上表明，Sirt1可以通過不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)糖脂代謝。

2 Sirt1與胰島β細(xì)胞功能

糖尿病是一種由于胰島β細(xì)胞功能受損使胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙導(dǎo)致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1可以通過去乙?；绊懸葝uβ細(xì)胞的功能及調(diào)節(jié)胰島素分泌。

研究表明，線粒體外膜通透性改變導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放是促進胰島β細(xì)胞凋亡的主要機制。Sirt1使P53賴氨酸382位去乙?；?，抑制P53蛋白轉(zhuǎn)位到線粒體外膜和細(xì)胞色素C釋放，從而誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡，減輕胰島β細(xì)胞損傷[6]。因此，P53可能在胰島β細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。Sirt1是胰腺β細(xì)胞中葡萄糖刺激胰島素分泌的正向調(diào)節(jié)因子，可以通過調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein 2， UCP2）影響胰島素分泌。UCP2是線粒體內(nèi)膜蛋白家族的一員，通過細(xì)胞線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)抑制ATP生成，不能釋放含有胰島素的顆粒細(xì)胞，使胰島素分泌減少。Sirt1通過直接與UCP2啟動子結(jié)合來抑制UCP2表達(dá)，使ATP/ADP升高，促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素[7]。在Sirt1敲除的小鼠中觀察到UCP2高表達(dá)，使ATP/ADP降低和葡萄糖刺激胰島素分泌減少[7]。胰島β細(xì)胞是FOXO信號的重要靶組織之一，Sirt1可以通過對FOXO1去乙?；绊懸葝uβ細(xì)胞的功能。FOXO1是胰島素PI3K/Akt信號通路重要的下游效應(yīng)因子，具有抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的作用。Sirt1對FOXO1去乙?；档虵OXO1水平，從而促進胰島β細(xì)胞生存[8-9]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)時，F(xiàn)OXO1激活氧化應(yīng)激下的基因表達(dá)，保護胰島素分泌、胰島β細(xì)胞免受氧化損傷，促進細(xì)胞存活[8]。

3 Sirt1與神經(jīng)退行性變疾病

帕金森病是由于黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的丟失和路易小體（主要為α-突觸核蛋白）積累引起的一種疾病[10]。Mudo等[11]報道，在多巴胺能神經(jīng)元中Sirt1通過激活線粒體PGC-1α表達(dá)來提高神經(jīng)元的生存能力，并對抗與帕金森病相關(guān)的氧化應(yīng)激，防止黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺的丟失。由Singh等[12]發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激下，Sirt1過表達(dá)可以減少α-突觸核蛋白聚集，減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡。炎癥刺激也可以使Sirt1抑制，P53和P65的轉(zhuǎn)錄激活，引起細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性變[13]。

阿爾茨海默氏病是由于β淀粉樣蛋白聚集和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成引起的[14]。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1表達(dá)上調(diào)或活性增加可起到一定的神經(jīng)保護作用，對阿爾茨海默氏病有著重要的影響。在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，β淀粉樣蛋白增多引起神經(jīng)元損傷與核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、金屬蛋白酶解離素10基因、β-分泌酶表達(dá)相關(guān)。Sirt1過表達(dá)，NF-κB的P65/RelA在賴氨酸310去乙?；蛘咄ㄟ^增加視黃酸受體β脫乙?；菇饘俚鞍酌附怆x素10的表達(dá)上調(diào)[15-16]，也可以通過激活PGC-1α進一步下調(diào)β-分泌酶表達(dá)[17]，從而抑制β淀粉樣蛋白形成，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳疾病，由亨廷頓基因中的CAG重復(fù)擴增引起，病理特點是由紋狀體中棘狀神經(jīng)元進行性喪失和皮層萎縮引起的[18-19]。Sirt1去乙酰化促進環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活劑1（CREB-regulated transcription coactivator 1，TORC1）去磷酸化及其與CREB的相互作用，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)或過表達(dá)的Sirt1對PGC-1α去乙酰化，使其活性增加[19-20]，降低紋狀體神經(jīng)元的損失，減少腦萎縮和突變亨廷頓蛋白聚集，緩解該病的進展。

4 Sirt1與心血管疾病

心功能衰竭是由于收縮和/或舒張功能受損引起的一種疾病。研究表明，Sirt1激活劑白藜蘆醇誘導(dǎo)Sirt1表達(dá)增加心肌細(xì)胞的錳超氧化物歧化酶水平，增強了抗氧化負(fù)荷，降低了氧化應(yīng)激，抑制了細(xì)胞死亡[21]。而Sirt1抑制劑EX527加重了左心室重構(gòu)和收縮功能障礙，增加細(xì)胞凋亡，加重心臟氧化應(yīng)激損傷[22]。Sirt1也可以通過調(diào)控P53賴氨酸位點去乙酰化，抑制促凋亡蛋白Bax的活性，促進抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)和活性，從而抑制心肌細(xì)胞的凋亡[23]。綜上所述，Sirt1通過抑制細(xì)胞凋亡和減輕氧化應(yīng)激來保護心肌細(xì)胞存活。

動脈粥樣硬化是一種血管壁慢性炎性疾病。研究表明，內(nèi)皮型一氧化氮合酶生成的內(nèi)源性一氧化氮在維持血管內(nèi)皮的功能，肌肉松弛，調(diào)節(jié)血壓等方面起到重要作用[24]。Sirt1參與動脈粥樣硬化斑塊形成，主要是通過在賴氨酸310使NF-κB RelA/P65去乙?；M一步抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性或者通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶鈣調(diào)蛋白結(jié)合區(qū)域的賴氨酸-496和賴氨酸-506介導(dǎo)使內(nèi)皮型一氧化氮合酶活化[25-26]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性一氧化氮生成增加從而改善內(nèi)皮依賴性血管松弛，減少血管內(nèi)皮栓塞形成。

5 Sirt1與腫瘤疾病

近年來，Sirt1在腫瘤的作用受到廣大研究者的關(guān)注。大部分研究者認(rèn)為Sirt1對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到促進的作用，尤其是在細(xì)胞惡性增殖、浸潤、侵襲等方面;但也有少數(shù)研究者認(rèn)為在某些信號通路的作用下，Sirt1抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由此可見，Sirt1在腫瘤中的確切作用也尚未明確。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1促進乳腺腫瘤發(fā)生。在DNA損傷情況下，Sirt1使P53去乙酰化程度增加，引起P53依賴性細(xì)胞凋亡受到抑制，修復(fù)DNA損傷促進乳腺癌細(xì)胞存活[27]。Sirt1也可以通過激活P13K/Akt信號通路促進乳腺癌的形成[28]。而少數(shù)研究表明，通過藥物高通量篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)Sirt1能抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖[29]。由此可見，Sirt1可以通過去乙酰化蛋白和影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與乳腺癌的發(fā)生。因此，我們推測，Sirt1在乳腺癌中可能起到雙向調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中Sirt1呈高表達(dá)[30]。Sirt1敲除使ARHGAP5下調(diào)，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制[31]。Yan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，作為胃癌的啟動因子Yap可以增加Sirt1活性，進一步促進絲裂霉素2的表達(dá)并激活其介導(dǎo)的線粒體自噬，從而影響胃癌細(xì)胞的增殖和遷移。在卵巢癌中，Sirt1使P53去乙?；瑥亩种苝21蛋白的轉(zhuǎn)錄激活，促進卵巢癌細(xì)胞的增殖[33]。在前列腺癌的研究表明，Sirt1的表達(dá)因活性氧產(chǎn)生而升高，Sirt1進一步激活A(yù)kt途徑誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌分化，促進腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展[34]。Sirt1還可以通過介導(dǎo)mTOR/S6K1信號通路抑制大腸癌hctl16細(xì)胞凋亡并促進其增殖[35];Sirt1的表達(dá)受抑制使肝癌Hep3B細(xì)胞的生長速度也下降[36]。綜上所述，多種腫瘤的發(fā)生與Sirt1異常表達(dá)密切相關(guān)，因此，Sirt1可能作為抑制腫瘤細(xì)胞增殖的新靶點。

6 小結(jié)

Sirt1的功能多樣復(fù)雜，主要與FOXO、PGC-1α、P53、NF-κB及UCP2等不同的底物相互作用，參與糖脂代謝、胰島素分泌、神經(jīng)保護、心臟保護、腫瘤發(fā)生等過程，發(fā)揮其對基因的調(diào)控功能。目前，雖然已有大量的Sirt1研究，但其在某些方面的作用仍未明確，如在腫瘤中的作用。因此，我們期望更加深入研究Sirt1基因功能及作用機制。此外，Sirt1可能成為一個全新藥物研發(fā)的作用靶點，為糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病提供新的治療方法，使患者減輕痛苦及延長有效壽命。

參考文獻

[1] Rodgers J T，Lerin C，Haas W，et al.Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1αand SIRT1[J].Nature，2005，434（7029）：113-118.

[2] Zhou Y F，Song T X，Peng J，et al.SIRT1 suppresses adipogenesis by activating Wnt/β-catenin signaling in vivo and in vitro[J].Oncotarget，2016，7（47）：77707-77720.

[3] Picard F，Kurtev M，Chung N，et al.Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-γ[J].Nature，2004，429（6993）：771-776.

[4] Wu W Y，Ding X Q，Gu T T，et al.Pterostilbene Improves Hepatic Lipid Accumulation via the MiR-34a/Sirt1/SREBP-1 Pathway in Fructose-Fed Rats[J].J Agric Food Chem，2020，68（5）：1436-1446.

[5] Yamazaki Y，Usui I，Kanatani Y，et al.Treatment with SRT1720，a SIRT1 activator，ameliorates fatty liver with reduced expression of lipogenic enzymes in MSG mice[J/OL].Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297（5）：E1179-E1186.

[6]鄧向群.SIRT1表達(dá)對大鼠胰島β細(xì)胞凋亡及非酒精性脂肪肝病形成的影響[D].武漢：華中科技大學(xué)，2007.

[7] Pinho A V，Bensellam M，Wauters E，et al.Pancreas-Specific Sirt1-Deficiency in Mice Compromises Beta-Cell Function without Development of Hyperglycemia[J/OL].PLoS One，2015，10（6）：e0128012.

[8] Kitamura Y I，Kitamura T，Kruse J P，et al.FoxO1 protects against pancreaticβcell failure through NeuroD and MafA induction[J].Cell Metab，2005，2（3）：153-163.

[9]張梨，楊永玉，張政，等.Sirt1與糖穩(wěn)態(tài)[J].中國動脈硬化雜志，2017，25（2）：191-196.

[10] Beitz J M.Parkinson’s disease：a review[J].Front Biosci（Schol Ed），2014，6（5）：65-74.

[11] Mudo G，Makela J，Liberto V D，et al.Transgenic expression and activation of PGC-1αprotect dopaminergic neurons in the MPTP mouse model of Parkinson's disease[J].Cell Mol Life Sci，2012，69（7）：1153-1165.

[12] Singh P，Hanson P S，Morris C M.SIRT1 ameliorates oxidative stress induced neural cell death and is down-regulated in Parkinson's disease[J].BMC Neurosci，2017，18（1）：46-58.

[13] Feng Y，Liu T，Dong S Y，et al.Rotenone Affects p53 Transcriptional Activity and Apoptosis via Targeting SIRT1 and H3K9 Acetylation in SH-SY5Y Cells[J].J Neurochem，2015，134（4）：668-676.

[14] Mangialasche F，Solomon A，Winblad B，et al.Alzheimer’s disease：clinical trials and drug development[J].Lancet Neurol，2010，9（7）：702-716.

[15] Chen J，Zhou Y G，Mueller-Steiner S，et al.SIRT1 Protects against Microglia-dependent Amyloid-βToxicity through Inhibiting NF-κB Signaling[J].J Biol Chem，2005，280（48）：40364-40374.

[16] Lee H R，Shin H K，Park S Y，et al.Cilostazol Suppressesβ-Amyloid Production by Activating A Disintegrin and Metalloproteinase 10 Via the Upregulation of SIRT1-Coupled Retinoic Acid Receptor-β[J].J Neurosci Res，2014，92（11）：1581-1590.

[17] Wang R，Li J J，Diao S，et al.Metabolic stress modulates Alzheimer’s beta-secretase gene transcription via SIRT1-PPARγ-PGC-1 in neurons[J].Cell Metab，2013，17（5）：685-694.

[18] Neo S H，Tang B L.Sirtuins as Modifiers of Huntington’s Disease（HD）Pathology[J].Prog Mol Biol Transl Sci，2017，154（11）：105-145.

[19] Johri A，Chandra A，Beal M F.PGC-1α，mitochondrial dysfunction，and Huntington’s disease[J].Free Radic Biol Med，2013，62（7）：37-46.

[20] Jeong H，Cohen D E，Cui L B，et al.Sirt1 mediates neuroprotection from mutant huntingtin by activation of the TORC1 and CREB transcriptional pathway[J].Nat Med，2011，18（1）：159-165.

[21] Tanno M，Kuno A，Yano T，et al.Induction of manganese superoxide dismutase by nuclear translocation and activation of SIRT1 promotes cell survival in chronic heart failure[J].J Biol Chem，2010，285（11）：8375-8382.

[22] Liu J，Ai Y F，Niu X L，et al.Taurine protects against cardiac dysfunction induced by pressure overload through SIRT1-p53 activation[J].Chem Biol Interact，2020，317（10）：108972-109011.

[23] Yao H，Yao Z，Zhang S，et al.Upregulation of SIRT1 inhibits H2O2 induced osteoblast apoptosis via FoxO1/β-catenin pathway[J].Mol Med Rep，2018，17（5）：6681-6690.

[24] Kitada M，Ogura Y，Koya D.The protective role of Sirt1 in vascular tissue：its relationship to vascular aging and atherosclerosis[J].Aging（Albany NY），2016，8（10）：2290-2307.

[25] Yang L N，Zhang J Y，Yan C F，et al.SIRT1 regulates CD40 expression induced by TNF-αvia NF-κB pathway in endothelial cells[J].Cell Physiol Biochem，2012，30（5）：1287-1298.

[26] Ota H，Eto M，Ogawa S，et al.SIRT1-eNOS axis as a potential target against vascular senescence，dysfunction and atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb，2010，17（5）：431-435.

[27] Rifa? K，Idrissou M，Penault-Llorca F，et al.Breaking down the Contradictory Roles of Histone Deacetylase SIRT1 in Human Breast Cancer[J].Cancers（Basel），2018，10（11）：409-423.

[28] Jin X X，Wei Y Z，Xu F，et al.SIRT1 promotes formation of breast cancer through modulating Akt activity[J].J Cancer，2018，9（11）：2012-2023.

[29] Igci M，Kalender M E，Borazan E，et al.High-throughput screening of Sirtuin family of genes in breast cancer[J].Gene，2016，586（1）：123-128.

[30]趙靜雅，李明輝，田云霄，等.胃癌組織中SIRT-1、VEGF的表達(dá)及臨床意義[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2020，29（1）：13-16.

[31] Dong G Y，Wang B，An Y F，et al.SIRT1 suppresses the migration and invasion of gastric cancer by regulating ARHGAP5 expression[J].Cell Death Dis，2018，9（10）：977-988.

[32] Yan H Z，Qiu C M，Sun W W，et al.Yap regulates gastric cancer survival and migration via SIRT1/Mfn2/mitophagy[J].Oncol Rep，2018 39（4）：1671-1681.

[33]劉恒，葉麗平.SIRT1對卵巢癌CAOV3細(xì)胞增殖的影響及可能機制[J].中國生化藥物雜志，2016，36（6）：52-55.

[34] Ruan L，Wang L，Wang X S，et al.SIRT1 contributes to neuroendocrine differentiation of prostate cancer[J].Oncotarget，2018，9（2）：2002-2016.

[35] Cao M M，Zhang Z R，Han S，et al.Butyrate inhibits the proliferation and induces the apoptosis of colorectal cancer HCT116 cells via the deactivation of mTOR/S6K1 signaling mediated partly by SIRT1 downregulation[J].Mol Med Rep，2019，19（5）：3941-3947.

[36] Yan X L，Liu X H，Wang Z H，et al.MicroRNA-486-5p functions as a tumor suppressor of proliferation and cancer stem-like cell properties by targeting Sirt1 in liver cancer[J].Oncol Rep，2019，41（3）：1938-1948.

（收稿日期：2020-09-16） （本文編輯：田婧）