小細(xì)胞肺癌可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型免疫表型Ki-67表達(dá)的研究進(jìn)展

吳柳盛 李小強(qiáng)

【摘要】 小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌所有病理類型中預(yù)后最差的一種，患者生存周期極短，死亡率極高。雖然SCLC對(duì)化療藥物敏感，臨床上抗腫瘤藥物治療成為主流，但有循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在臨床中不同的患癌個(gè)體之間對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性和耐受性存在著差異，這給臨床治療帶來了困難和挑戰(zhàn)。因此，人們急需要一種能高度模擬體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境，能與患者進(jìn)行同步化動(dòng)態(tài)觀察抗腫瘤藥物應(yīng)答的理想動(dòng)物模型?？梢暬疨DOX腫瘤動(dòng)物模型滿足了這些需求，這也是目前國(guó)際上最前沿的腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建技術(shù)，避免了個(gè)體差異，為臨床治療提供了個(gè)性化思路，同時(shí)Ki-67免疫表型表達(dá)的監(jiān)測(cè)為早期SCLC的診斷提供了有效幫助?，F(xiàn)對(duì)最近國(guó)內(nèi)外SCLC可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建技術(shù)和免疫表型Ki-67表達(dá)監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展以及該模型對(duì)臨床上不同個(gè)體之間抗腫瘤藥物應(yīng)答差異做全面綜述。

【關(guān)鍵詞】 小細(xì)胞肺癌 可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型 Ki-67

[Abstract] Small cell lung cancer （SCLC） has the worst prognosis among all pathological types of lung cancer. The survival cycle of patients is very short and the mortality rate is very high. Although SCLC is sensitive to chemotherapy drugs and anti-tumor drug therapy has become the mainstream in clinical practice， evidence-based medicine studies have found that there are differences in the sensitivity and tolerance of anti-tumor drugs among different cancer patients in clinical practice， which brings difficulties and challenges to clinical treatment. Therefore， there is an urgent need for an ideal animal model that can highly simulate the microenvironment of tumor cell growth in vivo and can dynamically observe the response to antitumor drugs in synchronization with patients. Visualized PDOX tumor animal model meets these needs， which is also the most advanced tumor animal model construction technology in the world at present. It avoids individual differences and provides personalized ideas for clinical treatment. Meanwhile， the monitoring of Ki-67 immunophenotype expression provides effective help for the diagnosis of early SCLC. In this paper， the research progress of visualized PDOX tumor animal model construction technology and immunophenotype Ki-67 expression monitoring of SCLC at home and abroad， as well as the clinical differences of anti-tumor drug response among different individuals in this model are comprehensively reviewed.

[Key words] SCLC Visualized PDOX tumor animal model Ki-67

First-author’s address： Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.042

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的15%～17%[1]，病情惡化快，可迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處內(nèi)臟腫瘤轉(zhuǎn)移，生存壽命短，死亡率極高，同時(shí)在臨床上不同腫瘤患者個(gè)體之間存在著抗腫瘤藥物的耐受差異，給臨床治療與療效評(píng)估帶來了困難。目前，小細(xì)胞肺癌發(fā)病率居高不下，而臨床治療效果不明確，所以可視化PDOX小細(xì)胞肺癌動(dòng)物模型的構(gòu)建對(duì)于其病因?qū)W研究和臨床抗腫瘤藥物耐受機(jī)制研究顯得相關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)對(duì)象多為免疫缺陷小鼠（裸鼠）典型代表，普通小鼠具有NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等存在免疫排斥，移植效果差。目前可通過綠色熒光蛋白（GFP）的腫瘤在小鼠體內(nèi)動(dòng)態(tài)生長(zhǎng)的無創(chuàng)成像技術(shù)[2]。這種方法既能夠更加準(zhǔn)確地復(fù)制患者腫瘤的發(fā)生發(fā)展，生物學(xué)行為和抗腫瘤治療藥物應(yīng)答，也能夠有效避免動(dòng)物倫理學(xué)問題，促進(jìn)了臨床上小細(xì)胞肺癌患者個(gè)性化和精準(zhǔn)化抗癌治療，提升治療效果，降低毒副作用和治療費(fèi)用，并且小細(xì)胞肺癌病情發(fā)展迅速，如果沒有進(jìn)行早期診斷和及時(shí)化療，患者會(huì)因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移迅速死亡[3]。因此，在臨床中探索無創(chuàng)普遍簡(jiǎn)便迅速的檢查來確診早期SCLC具有十分重要的意義。本文探討Ki-67與SCLC臨床特征關(guān)系，免疫組化染色以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核出現(xiàn)背景清晰的黃色或棕黃色顆粒為陽性表達(dá)，其中Ki-67著色部位在細(xì)胞核，免疫組化是確診SCLC的重要方法之一。在檢索諸多文獻(xiàn)資料中發(fā)現(xiàn)3/4的SCLC患者Ki-67指數(shù)≥60%，因此，筆者猜測(cè)Ki-67≥60%對(duì)于臨床分期及評(píng)估預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。

1 體內(nèi)外腫瘤模型的發(fā)展演變歷程（從腫瘤細(xì)胞2D培養(yǎng)模型到可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型的跨越）

PDOX腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建技術(shù)還很年輕，是最近幾年才發(fā)展起來的一門新技術(shù)。早在1986年Freeman等[4]研究證明了腫瘤組織在體外培養(yǎng)條件下，可以長(zhǎng)期存活并維持類似體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，奠定了PDOX模型構(gòu)建的基礎(chǔ)，使得培養(yǎng)的腫瘤成了實(shí)際癌癥患者的代表，支持腫瘤生物學(xué)的基礎(chǔ)研究以及臨床相關(guān)藥物測(cè)試。隨著技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，PDOX腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建正在不斷向臨床診療方向靠攏。Higuchi等[5]成功構(gòu)建體外PDOX模型與臨床腫瘤患者進(jìn)行同步化觀察，這兩者的結(jié)合促進(jìn)了對(duì)因腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性而導(dǎo)致抗腫瘤藥物耐受性個(gè)體差異及效果不確定性的機(jī)制研究。對(duì)于了解體內(nèi)外腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建的發(fā)展歷程有利于新技術(shù)的研發(fā)和完善。

1.1 體外腫瘤細(xì)胞2D培養(yǎng) 文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道了一個(gè)可量化的3D肺癌模型，并通過全基因組CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)2D肺癌細(xì)胞培養(yǎng)與3D肺癌模型之間存在的基因差異，尤其是突變基因的差異巨大。體外腫瘤細(xì)胞2D培養(yǎng)方法：通過組織消化獲取腫瘤細(xì)胞（原代細(xì)胞），然后進(jìn)行體外傳代擴(kuò)增（2D）和體外給藥觀察，最后再利用ATP-TCA檢測(cè)獲取結(jié)果。

1.2 體外腫瘤細(xì)胞3D培養(yǎng) Rodrigues等[8]利用腫瘤細(xì)胞體外立體三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行傳代培養(yǎng)，雖說開發(fā)了一個(gè)可量化的3D原發(fā)惡性腫瘤球狀模型，但仍然不能形成與體內(nèi)類似的三維空間結(jié)構(gòu)。體外腫瘤細(xì)胞3D培養(yǎng)方法：同樣通過組織消化獲取腫瘤細(xì)胞（原代細(xì)胞），然后再進(jìn)行基質(zhì)膠進(jìn)行包埋和3D支架誘導(dǎo)擴(kuò)增培養(yǎng)，最后在利用ATP-TCA檢測(cè)獲取結(jié)果。

1.3 體內(nèi)腫瘤細(xì)胞包埋培養(yǎng) 張曉斌等[9]利用沉渣包埋技術(shù)來進(jìn)行體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)，這種培養(yǎng)技術(shù)在很早就應(yīng)用實(shí)施了，該種建模成本比較低，同時(shí)操作簡(jiǎn)便，但缺點(diǎn)就是無法貼近臨床上腫瘤患者的真實(shí)情況。體內(nèi)腫瘤細(xì)胞包埋培養(yǎng)方法：組織消化獲取原代腫瘤細(xì)胞，然后用專門的裝置將腫瘤細(xì)胞埋入小鼠體內(nèi)，最后再利用ATP-TCA檢測(cè)獲取結(jié)果。

1.4 類器官培養(yǎng) 北京協(xié)和醫(yī)院的周魯林[10]提出建立一種循環(huán)腫瘤干細(xì)胞的3D類器官培養(yǎng)技術(shù)，以及基于微流控液滴的單細(xì)胞分離和標(biāo)記技術(shù)，通過上述同樣的方法進(jìn)行3D類器官培養(yǎng)，成功培養(yǎng)獲得肺癌的腫瘤細(xì)胞微球。類器官培養(yǎng)方法：組織消化獲取腫瘤細(xì)胞（干性細(xì)胞），然后體外細(xì)胞因子調(diào)控培養(yǎng)來構(gòu)建類器官，最后再利用ATP-TCA檢測(cè)獲取結(jié)果。

1.5 活組織體外培養(yǎng)（3D-histoculture drug response assay ，3D-HDRA） 將手術(shù)切除或活檢獲取的活性腫瘤組織塊，經(jīng)體外培養(yǎng)后，進(jìn)行抗腫瘤藥物試驗(yàn)的獨(dú)特體內(nèi)外腫瘤活組織器官模型。3D-HDRA維持了腫瘤組織體外的三維立體生長(zhǎng)方式，能夠更精準(zhǔn)地模擬腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境，對(duì)于研究腫瘤之間信息傳導(dǎo)以及新的靶向藥物研發(fā)具有更多的優(yōu)勢(shì)[11-13]。

1.6 異種移植物（PDX）體內(nèi)腫瘤細(xì)胞培養(yǎng) SCLC患者來源的PDX可以通過活檢或循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）產(chǎn)生。Drapkin等[14]利用已建立的用于組織采集的臨床平移管道和用于CTC濃縮的自動(dòng)化微流控平臺(tái)，成功構(gòu)架小細(xì)胞肺癌（SCLC）的PDX培養(yǎng)，證明這些模型中供體腫瘤的突變景觀和功能特征。

1.7 可視化PDOX體內(nèi)腫瘤細(xì)胞培養(yǎng) 目前腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建的最前沿的技術(shù)：可視化PDOX腫瘤模型構(gòu)建，即通過對(duì)裸鼠進(jìn)行腫瘤細(xì)胞的原位器官移植，無限性地模擬患者機(jī)體內(nèi)腫瘤的動(dòng)態(tài)環(huán)境變化[15-17]。利用綠色熒光蛋白（GFP）/熒光素酶（Luc）的活體成像技術(shù)等，可視化地觀察動(dòng)物模型體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)情況[18-19]。該模型的構(gòu)建極大地推動(dòng)了臨床腫瘤個(gè)性化治療和精準(zhǔn)治療，特別是SCLC術(shù)后化療中不同個(gè)體對(duì)抗腫瘤藥物的耐受機(jī)制的研究。上述7種體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)優(yōu)勢(shì)和不足比較見表1。

2 SCLC可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型的應(yīng)用

隨著可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型的技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，越來越多臨床上惡性腫瘤模型成功構(gòu)建，這對(duì)于腫瘤患者的抗腫瘤治療的藥物篩選和療效評(píng)估具有重大的現(xiàn)實(shí)意義?？梢暬疨DOX腫瘤動(dòng)物模型在乳腺癌以及前列腺癌領(lǐng)域較為常用，但在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域很少報(bào)道。而SCLC具有轉(zhuǎn)移早，進(jìn)展快的特點(diǎn)，這就需要在很短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行有效化療，還需要觀察患者對(duì)某一種化療藥物療效如何以及其毒副作用評(píng)估，同時(shí)克服不同SCLC患者之間的個(gè)體差異，而SCLC可視化PDOX小細(xì)胞肺癌模型的出現(xiàn)為臨床治療提供一個(gè)個(gè)性化治療的手段[19]。

2.1 SCLC可視化PDOX裸鼠模型的構(gòu)建 裸鼠是腫瘤動(dòng)物模型中最常用的一種免疫缺陷小鼠。李一鳴[20]構(gòu)建個(gè)體化裸鼠荷人肺癌動(dòng)物模型腫瘤組織的基因突變和表達(dá)狀況各不相同，進(jìn)一步證實(shí)其具備個(gè)體化特征，該動(dòng)物模型可作為今后研究肺癌個(gè)體化治療的工具。張楨等[21]利用裸鼠構(gòu)建SCLC動(dòng)物模型來檢測(cè)S100A2的陽性表達(dá)。但當(dāng)時(shí)的建模技術(shù)還沒有采用可視化PDOX模型技術(shù)，在國(guó)外應(yīng)用比較多。Kiyuna等[22]采用綠色熒光蛋白技術(shù)（GFP）建立PDOX裸鼠模型來研究惡性腫瘤的動(dòng)態(tài)演變，這種模型無創(chuàng)且避免動(dòng)物的倫理學(xué)問題，也是目前國(guó)內(nèi)外最為推崇的腫瘤動(dòng)物模型。

2.2 SCLC可視化PDOX SCID小鼠模型的構(gòu)建 SCID小鼠是有自發(fā)重癥聯(lián)合免疫缺陷突變的白化品系，這種突變使得T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育成熟受到限制。SCID小鼠模型具有T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞聯(lián)合功能缺失的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)該模型在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域研究中得到廣泛應(yīng)用，是PDOX模型的良好宿主[23-25]。

2.3 SCLC可視化PDOX NOD-SCID小鼠模型的構(gòu)建 與普通SICD相比NK細(xì)胞活性低，具有更低的免疫恢復(fù)概率。NOD-SCID小鼠既有先天免疫缺陷，又有T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞缺乏的特征，適合腫瘤細(xì)胞植入培養(yǎng)，同樣也是可視化PDOX小細(xì)胞肺癌理想的建模對(duì)象[26-27]。

2.4 SCLC可視化PDOX CBA/N小鼠模型的構(gòu)建 CBA/N小鼠B淋巴細(xì)胞功能缺陷，位于X性染色體上xid基因出現(xiàn)缺陷突變。CBA/N小鼠對(duì)非胸腺依賴性Ⅱ型抗原沒有體液免疫反應(yīng)[27]。該類小鼠雖也是免疫缺陷，比較適合B淋巴細(xì)胞血液腫瘤的研究，但不適合應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）動(dòng)物模型的構(gòu)建。

2.5 SCLC可視化PDOX Beige （bg）小鼠模型的構(gòu)建 bg小鼠是細(xì)胞活性缺陷的突變系小鼠，在第13號(hào)染色體上的隱性遺傳基因bg發(fā)生突變引起[28]。該類模型的NK細(xì)胞功能缺陷，其免疫抗腫瘤殺傷作用比較弱，缺乏細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能，并且對(duì)同種或異種腫瘤細(xì)胞的體液免疫功能減弱，欠缺巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性等。該類模型對(duì)各種致病因子較敏感，需良好SPF環(huán)境[29]。上述5種可視化PDOX小細(xì)胞肺癌（SCLC）實(shí)驗(yàn)對(duì)象模型的優(yōu)勢(shì)與不足比較見表2。

3 免疫表型Ki-67在小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的監(jiān)測(cè)應(yīng)用

小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療手段單一且缺少有效的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)[30-31]，而Ki-67在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，也是細(xì)胞增殖常用的檢測(cè)指標(biāo)，并可作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

Ki-67對(duì)于患者來講，所長(zhǎng)組織是良性或者惡性，其增殖情況有所不同，它通常在腫瘤良惡性的鑒別和腫瘤增殖的情況當(dāng)中有所使用，比如對(duì)于免疫組化的輔助診斷和日后的判定;通常情況下，良性腫瘤大概增殖大于5%或者小于10%左右，惡性腫瘤一般情況下細(xì)胞增殖大于10%，但是有一些低度惡性的腫瘤，其Ki-67的表達(dá)率可能低于5%，大部分情況Ki-67的增殖，隨著腫瘤細(xì)胞的惡性程度增高而增加;其功能與有絲分裂密切相關(guān)，在細(xì)胞增殖中是不可缺少，但其確切機(jī)制尚不清楚。

3.1 Ki-67在臨床SCLC患者中的監(jiān)測(cè)應(yīng)用 早期數(shù)據(jù)表明，如果確診后未進(jìn)行積極治療，SCLC患者的生存期僅為2～4個(gè)月[32]。近年來SCLC患者的生存期略有改善，局限期和廣泛期患者的中位生存期分別為15～20個(gè)月和8～13個(gè)月[33]。SCLC的診斷和治療已進(jìn)入分子分型時(shí)代，但SCLC分期仍遵循美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[34]。將SCLC分為局限期和廣泛期，尚缺乏有效的指導(dǎo)預(yù)后的標(biāo)志物，臨床迫切希望能夠有更加細(xì)致的指標(biāo)用于指導(dǎo)SCLC的治療及監(jiān)測(cè)預(yù)后。SCLC是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要組成部分，但目前尚未將Ki-67納入SCLC的分型及預(yù)后評(píng)估。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Ki-67數(shù)≥60%時(shí)，疾病進(jìn)展快，惡性程度高，預(yù)后不佳，由此提出將Ki-67是否大60%定為臨床分期及評(píng)估預(yù)后的界限。

3.2 小細(xì)胞肺癌Ki-67在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中的監(jiān)測(cè)應(yīng)用 馬連君等[35]采用組織塊懸液注射法構(gòu)建肺內(nèi)腫瘤種植模型，觀察該腫瘤動(dòng)物模型在不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤細(xì)胞Ki-67陽性率。文獻(xiàn)[36]報(bào)道想要探究小細(xì)胞肺癌臨床化療中G31P和吉非替尼的抑制機(jī)制和療效評(píng)估，就利用熒光技術(shù)來檢測(cè)裸鼠模型SCLC組織的Ki-67表達(dá)水平，充分地體現(xiàn)了SCLC與Ki-67免疫表達(dá)存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性，對(duì)SCLC的早期免疫診斷以及療效預(yù)測(cè)提供了新的思路。

4 可視化PDOX小細(xì)胞肺癌腫瘤動(dòng)物模型與免疫表型Ki-67表達(dá)檢測(cè)的組合應(yīng)用

現(xiàn)在很多實(shí)驗(yàn)研究越來越傾向于將多種擁有特征的動(dòng)物模型融合成一個(gè)更具有完善性和兼容性的標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤動(dòng)物模型，這種模型的好處就是能從一開始在臨床上模擬患者早期腫瘤診斷，同時(shí)觀察患者體內(nèi)腫瘤病情的發(fā)展?fàn)顩r，給予該類腫瘤動(dòng)物模型藥物治療，觀察其藥物反應(yīng)，毒副作用，免疫應(yīng)答以及療效評(píng)估[37-40]?？偠灾?，就是能高度還原該小細(xì)胞肺癌患者腫瘤體外發(fā)生發(fā)展的全過程，這樣對(duì)于臨床的治療比較有精準(zhǔn)化和整體化。同時(shí)，也能夠幫助腫瘤患者進(jìn)行化療時(shí)對(duì)于抗腫瘤藥物的篩選，節(jié)省很多時(shí)間，避免了化療后期出現(xiàn)耐藥再盲目性隨機(jī)試驗(yàn)性治療的風(fēng)險(xiǎn)，極大地為小細(xì)胞肺癌患者爭(zhēng)取了治療時(shí)間，使得在小細(xì)胞肺癌在發(fā)生轉(zhuǎn)移前進(jìn)行有效的免疫檢查點(diǎn)的抑制干預(yù)，從而提高腫瘤患者的生存率。

目前，SCLC的早期臨床診斷方式多為免疫組化的方式[41]。有很多文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分報(bào)道和循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證Ki-67表達(dá)陽性率與SCLC存在有診斷價(jià)值的相關(guān)性，且在預(yù)測(cè)患者1年生存率方面具有一定的價(jià)值，可為臨床評(píng)估腫瘤侵襲及預(yù)后提供循證支持[42];SCLC可視化PDOX模型構(gòu)建方向是為了高度模擬臨床腫瘤患者個(gè)體情況以及藥物篩選和藥物應(yīng)答機(jī)制研究，前者運(yùn)用于早期小細(xì)胞肺癌快速診斷，后者運(yùn)用于臨床抗腫瘤藥物個(gè)性化治療。兩者的結(jié)合模型構(gòu)建極大地促進(jìn)臨床腫瘤化療的時(shí)效性和新的靶向藥物的研發(fā)[43-44]。

雖然很多腫瘤動(dòng)物模型的兼容性不佳，存在很多特異性較差，有建模效果不理想的情況，存在實(shí)驗(yàn)對(duì)象的匹配性的篩選整合難度大以及試驗(yàn)方法的改進(jìn)完善，但是我相信在未來還有更多特征的標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤動(dòng)物模型進(jìn)行融合構(gòu)建，研究人員正在不斷地探索多方位的腫瘤動(dòng)物模型的構(gòu)建技術(shù)，這也是一種前沿可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型構(gòu)建技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)[45]。

5 總結(jié)

Ki-67陽性表達(dá)率升高均參與SCLC的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)SCLC腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移特性存在密切相關(guān)性，有利于SCLC的早期診斷和預(yù)后評(píng)估;另外它們作為腫瘤的潛在標(biāo)志物，將會(huì)成為推動(dòng)SCLC研究進(jìn)展的新動(dòng)力，同樣可視化PDOX腫瘤動(dòng)物模型將會(huì)是它表達(dá)驗(yàn)證的一個(gè)理想載體。該模型的構(gòu)建技術(shù)是現(xiàn)在國(guó)際上認(rèn)可的最為前沿的腫瘤動(dòng)物模型，技術(shù)的不斷進(jìn)展，更多綜合干擾因素的排除，更多優(yōu)勢(shì)的整合，一個(gè)更貼近臨床患者的體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境培養(yǎng)技術(shù)在不斷完善和提高[46]。有相關(guān)研究進(jìn)一步通過隨訪發(fā)現(xiàn)通過檢測(cè)Ki-67的陽性表達(dá)情況，可能用于SCLC患者預(yù)后評(píng)估，有可能成為SCLC患者診斷治療的新靶點(diǎn)[47]。通過建立人SCLC的模型，探討其用于人SCLC的治療研究的可行性，同時(shí)為人SCLC實(shí)驗(yàn)性治療的研究提供一種高效的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。該?biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物模型的成功構(gòu)建將會(huì)進(jìn)一步地深入研究臨床中SCLC患者個(gè)體之間的藥物耐藥機(jī)制和藥物免疫應(yīng)答研究，能夠在早期對(duì)SCLC患者進(jìn)行干預(yù)治療，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的效果，為臨床醫(yī)生提供更加個(gè)性化診療思路，大大降低患者的死亡率，延長(zhǎng)其生存周期。

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（收稿日期：2020-09-15） （本文編輯：田婧）