瘦素基因rs2167270G>A位點多態(tài)性與結直腸癌遺傳易感性的關系

楊姣姣　張舒龍　高學仁

摘 要：目的：分析瘦素基因rs2167270G>A位點多態(tài)性與結直腸癌遺傳易感性的關系。方法：收集100例結直腸癌患者和100例性別、年齡匹配的健康個體。采用Sanger測序法分析個體rs2167270 G>A位點基因型。結果：患者組rs2167270位點AA、AG和GG基因型數(shù)為1、22和77，健康組為7、33和60，兩組基因型數(shù)分布具有顯著差異。與攜帶rs2167270 GG基因型的個體相比，攜帶AA基因型的個體和攜帶AG基因型的個體患結直腸癌的風險顯著降低。此外，與攜帶rs2167270 G等位基因的個體相比，攜帶A等位基因的個體患結直腸癌的風險顯著降低。結論：瘦素基因rs2167270 G>A位點多態(tài)性與結直腸癌遺傳易感性相關。

關鍵詞：瘦素; rs2167270; 結直腸癌; 易感性

中圖分類號：R735.37? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1006-3315（2021）3-196-002

結直腸癌是全球最常見的癌癥之一，診斷時約有20%的患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。盡管基于5-氟尿嘧啶的全身治療顯著改善了轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的預后，但整體效果仍然不理想[1]。更好地了解結直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機制，可為預防甚至逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有狀況開辟新的途徑。

瘦素是一種主要由脂肪細胞分泌的具有飽腹功能的蛋白質(zhì)類激素，具有廣泛的生物學效應。瘦素作為結腸上皮細胞的生長因子，可促進腫瘤細胞的增殖和遷移并抑制細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)位于瘦素基因上的rs2167270 G>A多態(tài)性位點不僅與血清瘦素水平有關，還與多種腫瘤的遺傳易感性有關[2]。本文通過收集100例結直腸癌患者和100例健康個體的外周血標本，采用病例對照研究方法探討了rs2167270 G>A位點多態(tài)性與結直腸癌遺傳易感性的關系。

1.材料與方法

1.1研究對象

選取100例結直腸癌患者，其中男性56例，女性44例，平均年齡58.7±6.2。選取健康體檢者作為對照組，其中男性56例，女性44例，平均年齡57.5±5.8。兩組性別和年齡分布均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。分別采集患者和健康個體外周血1mL。

1.2基因組DNA提取和基因分型

采用Chelex-100法提取外周血中白細胞DNA，用聚合酶鏈式反應擴增含rs2167270 G>A位點的片段，最后利用Sanger法對擴增產(chǎn)物進行測序和基因分型。

1.3統(tǒng)計分析

利用logistic回歸計算比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI），分析rs2167270 G>A位點多態(tài)性與結直腸癌遺傳易感性的關系。

2.結果

2.1兩組外周血中rs2167270位點基因型分布頻率的比較

結直腸癌組和對照組組AA、AG和GG基因型數(shù)目分布具有統(tǒng)計學差異，其中患者組為1、22和77，健康組為7、33和60（P=0.005）。見表1。

2.2 rs2167270位點多態(tài)性與結直腸癌遺傳易感性的關系

與攜帶rs2167270 GG基因型的個體相比，攜帶AA基因型的個體和攜帶AG基因型的個體患結直腸癌的風險顯著降低（AAvs.GG：OR=0.11，95%CI=0.01～0.93，P=0.016;AGvs.GG：OR=0.52，95%CI=0.27～0.98，P=0.042;（AA+AG）vs.GG：OR=0.45，95%CI=0.24～0.83，P=0.009）。

此外，與攜帶rs2167270 G等位基因的個體相比，攜帶A等位基因的個體患結直腸癌的風險顯著降低（Avs.G：OR=0.44，95%CI=0.26～0.76，P=0.003）。

3.討論

結直腸癌是一種源自結腸或直腸的胃腸道惡性腫瘤，流行病學證據(jù)表明結腸癌和肥胖之間有明顯的聯(lián)系。這兩種疾病都與久坐不動的生活方式、高能量飲食以及對蔬菜、水果和纖維的攝入有限有關。許多研究指出肥胖和超重是結直腸癌發(fā)生的危險因素。因此，肥胖/超重相關基因可能與結直腸癌的發(fā)生相關。

人體內(nèi)95%的瘦素都是由脂肪細胞產(chǎn)生，肥胖和超重機體的瘦素水平明顯高于正常人。目前已有大量數(shù)據(jù)表明瘦素和瘦素受體結合可促進腫瘤細胞增殖，血管生成，間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，抗凋亡作用，而這正是腫瘤發(fā)生的必要條件[3]。2012年，Ho等報道說，高水平的瘦素更易導致結直腸癌的發(fā)生[4]。此后Song等研究發(fā)現(xiàn)血漿中可溶性瘦素受體的水平與直腸癌風險增加顯著相關[5]。這些研究表明，瘦素與結直腸癌之間有密切關系。

單核苷酸多態(tài)性是人類可遺傳的變異中最常見的一種，它在人類基因組中廣泛存在。結直腸癌的發(fā)病機制至今仍未被闡明，但是大多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性與結直腸癌的易感性有關[6]。rs2167270是瘦素基因上位于5非翻譯區(qū)的單核苷酸多態(tài)性位點。目前關于瘦素基因rs2167270與癌癥之間關系的研究多集中在白人中。關于rs2167270G>A與亞洲人群之間的關系研究較少且有爭議。Zhang等[7]報道rs2167270G>A變異可能增加肝癌的風險。Yang等[8]首次發(fā)現(xiàn)rs2167270G>A基因多態(tài)性降低了亞洲人患食管胃交界腺瘤的風險。目前尚不清楚這種單核苷酸多態(tài)性與亞洲人患結直腸癌風險的潛在關系。

本研究結果表明，瘦素基因中的一個單核苷酸多態(tài)性位點rs2167270G>A與結直腸癌遺傳易感性有關。攜帶rs2167270 AA基因型的個體和AG基因型的個體發(fā)生結直腸癌的風險較攜帶GG基因型的個體分別降低了89%和48%。鑒于rs2167270 G>A位點位于瘦素基因的5非翻譯區(qū)，不能翻譯成氨基酸肽，我們推測其可能通過影響影響RNA的翻譯，穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄，然后改變瘦素蛋白的表達，進而影響個體患結直腸癌的風險。然而這一假設需要通過分子生物學實驗進一步證實?？傊?，當前研究表明瘦素基因rs2167270 G>A位點多態(tài)性與結直腸癌發(fā)病風險的降低顯著相關，該位點有望作為預測結直腸癌遺傳易感性的生物標志物。

基金項目：本文為2020年度山西省研究生教育改革（指令性）研究課題，2020YJJG123

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