甲磺酸阿帕替尼對(duì)晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響研究

唐曉紅，周自純，伊富芳

平頂山市婦幼保健院產(chǎn)后保健科，河南 平頂山 467000

宮頸癌是影響女性健康的第三大惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有56.9萬(wàn)例新發(fā)確診，死亡例數(shù)約為31.1萬(wàn)例。手術(shù)根治性切除、放療和化療是臨床治療宮頸癌的主要手段，可有效延長(zhǎng)患者中位無(wú)進(jìn)展生存期，但仍有部分患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期宮頸癌患者，一般根據(jù)患者具體狀況采取個(gè)體化治療方案，一線治療方案包括化療、局部姑息放療及生物靶向治療，傳統(tǒng)化療因效果不佳且不良反應(yīng)大，使患者生活質(zhì)量大幅度下降，局部姑息放療僅對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶或發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者有效，故靶向性的生物制劑成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。臨床用于靶向性治療的藥物有甲磺酸阿帕替尼、貝伐珠單抗及舒尼替尼等，主要作用機(jī)制為抗血管生成。甲磺酸阿帕替尼主要作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），是中國(guó)自主研發(fā)的口服抗腫瘤藥物，經(jīng)大量臨床研究驗(yàn)證安全有效，可作為晚期胃癌、肝癌等一、二線治療失敗后的治療方案。本研究探討甲磺酸阿帕替尼在晚期宮頸癌中的應(yīng)用效果及對(duì)預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年6月至2017年6月平頂山市婦幼保健院收治的標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后采取甲磺酸阿帕替尼治療的晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查確診為晚期宮頸癌，且經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前心、肝、腎功能及血壓異常（藥物控制效果不佳）；臨床及隨訪資料不全。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入120例晚期宮頸癌患者，按治療方案的不同分為觀察組75例和對(duì)照組45例。對(duì)照組采取二線或二線以上化療方案，觀察組采取甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合二線或二線以上化療方案。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組根據(jù)患者具體狀況采取二線或二線以上化療，藥物包括多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、拓?fù)涮婵?、氟尿嘧啶、鉑類等，14天為1個(gè)化療周期，共化療6個(gè)周期。觀察組給予甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合二線或二線以上化療藥物（同對(duì)照組）治療，甲磺酸阿帕替尼用法用量：飯后半小時(shí)口服，劑量為500 mg/d，28天為1個(gè)治療周期，連續(xù)服用3個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），腫瘤病灶消失且未發(fā)現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR），腫瘤最大徑縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大徑縮小＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大徑增大≥20%或有新的病灶?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①評(píng)價(jià)患者治療期間的不良反應(yīng)，包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、便秘或腹瀉、乏力、腎功能受損等，參照抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，并計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率。②分析從化療之日起3年內(nèi)的隨訪資料，繪制生存曲線并計(jì)算中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）及中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（

x-

±

s

）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者ORR、DCR分別為61.33%（46/75）、86.67%（65/75），均高于對(duì)照組的42.22%（19/45）、71.11%（32/45），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.138、4.393，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者不良反應(yīng)主要為1級(jí)和2級(jí)，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的為高血壓、手足綜合征及蛋白尿，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 生存分析

觀察組患者1年、2年、3年生存率分別為88.00%、38.70%、21.30%，對(duì)照組患者1年、2年、3年生存率分別為61.70%、25.10%、16.00%。觀察組患者中位OS為20.00個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的14.68個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.233，

P

=0.040）。觀察組患者中位PFS為15.20個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的10.98個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=3.992，

P

=0.046）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=75）與對(duì)照組（n=45）患者的生存曲線

圖2 觀察組（n=75）與對(duì)照組（n=45）患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.4 晚期宮頸癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

不同年齡、ECOG評(píng)分、病理類型的晚期宮頸癌患者3年生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；不同腫瘤轉(zhuǎn)移部位數(shù)量、臨床分期及治療方案的宮頸癌患者3年生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 晚期宮頸癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=120）

2.5 晚期宮頸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，OS為因變量，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤轉(zhuǎn)移部位數(shù)量＞1個(gè)、臨床分期為Ⅳ期、單純化療均是影響晚期宮頸癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05）。（表5）

表5 晚期宮頸癌患者預(yù)后影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，而且易發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。隨著近年中國(guó)對(duì)宮頸癌知識(shí)的普及以及宮頸癌疫苗的推廣，宮頸癌患者的5年生存率得到改善，但也僅僅在50%左右。相關(guān)報(bào)道顯示，腫瘤的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌生存率的主要原因，約35%的患者初治后2年內(nèi)再次復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，由于不能再次進(jìn)行手術(shù)或放療，化療成為這類患者主要的治療手段，但療效有限，不良反應(yīng)嚴(yán)重。因此，尋找一種新的抗腫瘤藥物用于標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后的晚期宮頸癌患者成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

隨著生物醫(yī)藥的大力發(fā)展以及腫瘤機(jī)制研究的深入，針對(duì)腫瘤的靶向制劑成為臨床研究的熱點(diǎn)。研究顯示，血管生成是維持組織新陳代謝的基本條件，但腫瘤血管形成會(huì)促使大量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被輸送到腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤體積快速增長(zhǎng)，進(jìn)而引發(fā)血管生成增多，如此惡性循環(huán)最終造成腫瘤失控發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，通過(guò)抗血管生成抑制腫瘤生長(zhǎng)可作為治療惡性腫瘤的一種有效途徑。目前臨床常見(jiàn)的抗血管生成藥物有阿帕替尼、貝伐珠單抗及舒尼替尼等，臨床僅推薦貝伐珠單抗作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期宮頸癌的一線藥物，但長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)多，如高血壓、蛋白尿、栓塞等，而二線治療方案尚無(wú)定論，免疫治療是其中一個(gè)研究方向。最新研究顯示，帕博利珠單抗作為二線藥物治療晚期宮頸癌，療效尚可，但進(jìn)口藥物昂貴的價(jià)格導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。甲磺酸阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的抗血管生成藥物，于2014年被國(guó)家批準(zhǔn)作為晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線及以上的治療藥物，而且在其他惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、骨肉瘤、結(jié)直腸癌中也有較好的效果。甲磺酸阿帕替尼是作用于VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)選擇性地與VEGFR2胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位結(jié)合，使酪氨酸激酶的活性受到抑制，從而阻斷下游信號(hào)通路，抑制腫瘤血管生成。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ORR、DCR分別為61.33%、86.67%，均高于對(duì)照組的42.22%、71.11%，表明甲磺酸阿帕替尼對(duì)晚期宮頸癌患者的近期療效顯著。進(jìn)一步分析兩組生存情況顯示，觀察組患者中位OS及中位PFS均長(zhǎng)于對(duì)照組，提示在二線治療宮頸癌失敗后甲磺酸阿帕替尼可作為后續(xù)治療的選擇，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。關(guān)于阿帕替尼的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，一定濃度的阿帕替尼可抑制人宮頸癌細(xì)胞（SiHa）和人子宮鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞（HCC94）的增殖，而且對(duì)化療藥物紫杉醇有增效作用。還有研究指出，阿帕替尼聯(lián)合放療對(duì)細(xì)胞分裂暫停期（G期）/DNA合成前期（G期）有明顯的阻滯作用，在促進(jìn)HaLa細(xì)胞凋亡方面作用不明顯，其相關(guān)作用機(jī)制尚不清楚。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者不良反應(yīng)為1級(jí)和2級(jí)，少數(shù)為3級(jí)，未發(fā)生嚴(yán)重的4級(jí)不良反應(yīng)，而且高血壓的發(fā)生率最高，其次是手足綜合征和蛋白尿，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究與既往臨床研究結(jié)果一致，在甲磺酸阿帕替尼劑量減少或?qū)ΠY治療后，患者的不良反應(yīng)可降低至1級(jí)或消失，提示甲磺酸阿帕替尼具有較高的安全性，不會(huì)增加放化療的不良反應(yīng)。本研究進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，晚期宮頸癌患者的3年生存率與患者年齡、ECOG體力狀況評(píng)分、病理類型無(wú)關(guān)，而與腫瘤部位轉(zhuǎn)移數(shù)量、臨床分期、治療方案有關(guān)。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示，臨床腫瘤轉(zhuǎn)移部位數(shù)量＞1個(gè)、臨床分期為Ⅳ期、單純化療均是影響晚期宮頸癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗后，甲磺酸阿帕替尼可明顯改善晚期宮頸癌患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后，且不良反應(yīng)癥狀較輕，顯示了較好的安全性。