阿帕替尼治療多線治療失敗后晩期乳腺癌的療效及預(yù)后臨床研究

張春盈，劉英杰，李俊，武二偉，楊新華，杜凱，孫淑君

平頂山解放軍第九八九醫(yī)院臨床腫瘤中心，河南 平頂山 467000

乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，同時(shí)也是女性因腫瘤死亡的首要元兇。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2014年全球乳腺癌占女性所有惡性腫瘤的25%，死亡人數(shù)占女性所有惡性腫瘤的15%。早期乳腺癌患者雖經(jīng)手術(shù)、放化療和內(nèi)分泌治療可以降低5年復(fù)發(fā)率及15年病死率，但許多患者仍經(jīng)歷疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期乳腺癌，尤其是蒽環(huán)類和紫杉類藥物多線治療失敗或多藥耐藥后的乳腺癌患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。如何提高多線治療失敗的晚期乳腺癌患者治療效果及預(yù)后，已成為臨床一大課題。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者密集的腫瘤新生血管與乳腺癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有密切關(guān)系。近年來，以新生血管為靶點(diǎn)的靶向藥物阿帕替尼在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)。Hu等在2014年進(jìn)行的多中心Ⅱ期研究結(jié)果顯示，阿帕替尼能延長遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），并對多線治療失敗的乳腺癌效果肯定。本研究探討阿帕替尼治療三線及以上治療失敗晚期乳腺癌患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年10月平頂山解放軍第九八九醫(yī)院收治的三線及以上治療失敗的晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均有實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）中的可客觀測量病灶；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分；生存期≥3個(gè)月；血常規(guī)基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：無嚴(yán)重肝、腎功能受損；無治療禁忌證。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入52例晚期乳腺癌患者，年齡21～82歲，中位年齡48歲，均為Ⅳ期乳腺癌患者。其中30例患者給予阿帕替尼治療為治療組，另22例患者拒絕進(jìn)一步治療，僅給予最佳支持治療為對照組。兩組患者年齡、KPS評(píng)分、腫瘤組織學(xué)分級(jí)及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組患者給予甲磺酸阿帕替尼，起始劑量每次500 mg，每天1次，早餐后30 min口服，當(dāng)出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)不能耐受時(shí)，減少劑量至每次250 mg，每天1次，持續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。對照組給予最佳支持治療，如靜脈輸液、營養(yǎng)支持、抗感染、止痛、對癥治療等，治療期間不應(yīng)用其他抗腫瘤藥物。兩組患者每日監(jiān)測血壓，每周復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2 評(píng)估方法 患者第一次口服阿帕替尼治療4周后進(jìn)行首次療效評(píng)估，以后每8周評(píng)估1次。根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)價(jià)治療效果，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行剩╫verall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。應(yīng)用總生存期（overall survival，OS）及PFS指標(biāo)評(píng)價(jià)患者生存情況。

1.2.3 不良反應(yīng)評(píng)估 采用美國國立癌癥研究所（National CancerInstitute，NCI）第 4版抗腫瘤藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events 4.0，CTCAE 4.0）及阿帕替尼說明書中不良反應(yīng)說明，綜合評(píng)估藥物不良反應(yīng)，主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，不良反應(yīng)分為0～4級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療組患者ORR及DCR分別為36.7%（11/30）、86.7%（26/30），均高于對照組的4.5%（1/22）、45.5%（10/22），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.64、3.93，

P

＜0.05）。（表 1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療組患者在治療過程中大多出現(xiàn)了1～2級(jí)不良反應(yīng)，8例患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均緩解，7例患者因不良反應(yīng)減少用藥劑量治療，無患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥治療。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、手足綜合征，個(gè)別患者出現(xiàn)了肝腎功能損傷及皮膚反應(yīng)，未影響治療。（表2）

表2 30例治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 OS和PFS 的比較

對照組患者的中位OS為6.8個(gè)月，短于治療組的 13.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.14，

P

＜0.05）；對照組患者的中位PFS為3.6個(gè)月，短于治療組的10.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=3.66，

P

＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 治療組（n=30）與對照組（n=22）患者的生存曲線

圖2 治療組（n=30）與對照組（n=22）患者的無進(jìn)展生存曲線

3 討論

晚期乳腺癌是導(dǎo)致婦女死亡最常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性各類惡性腫瘤的首位，特別是臨床上經(jīng)過多線治療失敗的晚期乳腺癌，已成為臨床治療難題，新的藥物研究迫在眉睫。1971年Folkman首先提出腫瘤的生長離不開腫瘤血管生成，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為腫瘤的抗血管治療提供了新的方向。在乳腺癌和其他惡性腫瘤中，VEGF及血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）在腫瘤血管生成中起重要作用。在多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤組織中，VEGFR較正常組織高表達(dá)。同時(shí)研究表明，VEGF與VEGFR2結(jié)合后發(fā)生一系列的生物調(diào)控機(jī)制，增強(qiáng)血管通透性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖并促進(jìn)其遷移，在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，與腫瘤的惡性程度及預(yù)后關(guān)系密切?？寡苌墒且环N重要的抗腫瘤策略，抗腫瘤血管生成藥物通過抑制VEGF的作用阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，從而抑制腫瘤在體內(nèi)生長擴(kuò)散。阿帕替尼是2014年中國自主研發(fā)的口服小分子抗血管生成藥物，可以選擇性結(jié)合并抑制VEGFR2，從而抑制腫瘤血管生成，抗腫瘤生長，同年被批準(zhǔn)用于三線或三線以上晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌治療，效果顯著。在乳腺癌抗血管治療中，現(xiàn)已完成的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究已提示晚期乳腺癌患者在常規(guī)治療失敗后給予阿帕替尼治療可臨床獲益，雖然研究數(shù)據(jù)還不充分，但為多線治療失敗的晚期乳腺癌帶來一絲希望。

本項(xiàng)研究納入的病例均為三線及以上治療失敗的晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，阿帕替尼治療多線治療失敗的晚期乳腺癌OS達(dá)13.9個(gè)月，PFS達(dá)10.8個(gè)月，均明顯優(yōu)于最佳支持治療，治療ORR達(dá)36.7%，DCR達(dá)86.7%，也明顯優(yōu)于最佳支持治療，對于多線化療失敗未能行其他靶向藥物治療的晚期乳腺癌患者，阿帕替尼治療可以獲得比最佳支持治療更有優(yōu)勢的生存時(shí)間和療效，達(dá)到了研究預(yù)期效果。

阿帕替尼的常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、出血，較少見的不良反應(yīng)有聲音嘶啞、疼痛、疲乏、肝功能損傷、腹瀉、黏膜潰瘍、呼吸困難、白化病等。本研究也證實(shí)阿帕替尼確有上述常見不良反應(yīng)，而大部分不良反應(yīng)為1～2級(jí)，經(jīng)減量及對癥治療可耐受，與上述研究結(jié)果相近。

本研究的不足在于納入的樣本量較少、部分患者治療時(shí)間較短、隨訪時(shí)間不足，更缺乏阿帕替尼與化療藥物的比較，本課題組將在今后的研究中進(jìn)一步完善上述不足，以期得到更加全面系統(tǒng)、有說服力的結(jié)論。