蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌術(shù)后患者血清心肌、氧化應(yīng)激標(biāo)志物及心臟彩超指標(biāo)的影響及相關(guān)性

許小芳，柴姣，朱衛(wèi)偉

1安陽市婦幼保健院藥劑科，河南 安陽 455000

2安陽第三人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽 455000

3安陽市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 安陽 455000

乳腺癌發(fā)病率居中國女性惡性腫瘤的首位，乳腺癌根治術(shù)是首選的治療方案，聯(lián)合術(shù)后輔助化療能夠最大限度地殺傷微小殘留病灶并預(yù)防腫瘤的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。蒽環(huán)類化療藥物在乳腺癌術(shù)后輔助化療中應(yīng)用廣泛，雖然殺傷腫瘤細(xì)胞的作用確切，但也會(huì)引起多種不良反應(yīng)，其中，心臟毒性是蒽環(huán)類化療藥物最常見的不良反應(yīng)之一。乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療過程中出現(xiàn)的心臟毒性可增加心力衰竭、惡性心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需要早期識(shí)別并積極預(yù)防。血清標(biāo)志物檢測及心臟彩超查是臨床預(yù)測患者心功能及心肌損傷的常用方式，近年來，陸續(xù)有研究報(bào)道，乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療后，多項(xiàng)血清指標(biāo)及心臟彩超指標(biāo)發(fā)生了變化。為明確乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療導(dǎo)致心臟毒性的評價(jià)方式，為臨床準(zhǔn)確識(shí)別乳腺癌患者術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療的心臟毒性提供依據(jù)，本研究探討蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌術(shù)后患者血清心肌、氧化應(yīng)激標(biāo)志物及心臟彩超指標(biāo)的影響及相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月安陽市婦幼保健院收治的乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌，均為女性；術(shù)后接受吡柔比星+環(huán)磷酰胺化療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心肌梗死、心肌炎等疾病史；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾?。缓喜⒏文I功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入200例乳腺癌患者，作為觀察組，年齡39～62歲，平均（50.89±8.13）歲。選取同期在本院進(jìn)行健康體檢的120例女性體檢者作為對照組，年齡34～60歲，平均（51.22±7.23）歲。兩組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化療方法

所有患者均采用吡柔比星+環(huán)磷酰胺化療：第1天，吡柔比星500 mg/m，靜脈滴注；第2、3天，環(huán)磷酰胺400 mg/m，靜脈滴注；21天為一個(gè)療程，化療2個(gè)療程后評價(jià)治療效果，化療過程中密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)和評估方法

1.3.1 心肌標(biāo)志物和氧化應(yīng)激標(biāo)志物 化療前及化療后4個(gè)周期，抽取觀察組患者的空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝血后離心分離血清；體檢時(shí)（默認(rèn)為化療前），采集對照組受試者的空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝血后離心分離血清。比較兩組受試者血清心肌標(biāo)志物水平，其中肌鈣蛋白（Icardiac troponinI，cTnI）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸磷酸激酶同工酶（creatine phosphokinase isoenzyme，CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平均采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測；比較兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)，其中一氧化氮（nitricoxide，NO）水平采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測，丙二醛水平采用硫代巴比妥酸法試劑盒測定，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平采用羥胺法試劑盒測定，谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）水平采用比色法試劑盒測定檢測。

1.3.2 心臟彩超指標(biāo) 化療前及化療后4個(gè)周期，對觀察組患者進(jìn)行心臟彩超檢查；體檢時(shí)（默認(rèn)為化療前），對對照組受試者進(jìn)行心臟彩超檢查，心臟彩超采用超聲診斷儀進(jìn)行探查，獲取胸骨旁左心室長軸圖像后測量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張期末容積指數(shù)（left ventricular end diastolic volume index，EDVI）、左心室收縮期末容積指數(shù)（left ventricular end systolic volume index，ESVI）。更換為矩陣型實(shí)施三維探頭后獲取心尖四腔、兩腔及心肌長軸的圖像，連續(xù)記錄4個(gè)心動(dòng)周期，在軟件中計(jì)算左心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）、左心室整體徑向應(yīng)變（global radial strain，GRS）及心肌綜合指數(shù)（myocardial composite index，MCI）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 心肌標(biāo)志物的比較

化療前，兩組受試者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療后，觀察組患者血清cTnI、LDH、CKMB、α-HBDH水平均高于本組化療前和對照組受試者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 化療前后兩組受試者心肌標(biāo)志物的比較（x-±s）

2.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

化療前，兩組受試者血清NO、丙二醛、GSHPX、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療后，觀察組患者血清NO、丙二醛水平均高于本組化療前和對照組受試者，GSH-PX、SOD水平均低于本組化療前和對照組受試者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 化療前后兩組受試者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（x-±s）

2.3 心臟彩超指標(biāo)的比較

化療前，兩組受試者LVEF、EDVI、ESVI、GRS、GLS、MCI水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）?；熀螅^察組患者LVEF、EDVI、ESVI、GRS水平與化療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），但觀察組患者GLS、MCI水平均低于本組化療前和對照組受試者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 化療前后兩組受試者心臟彩超指標(biāo)的比較（x-±s）

2.4 相關(guān)性分析

乳腺癌患者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平與GLS、MCI、NO、丙二醛呈正相關(guān)（

P

＜0.05），與GSH-PX、SOD呈負(fù)相關(guān)（

P

＜0.05）。（表4）

表4 乳腺癌患者血清心肌指標(biāo)與氧化應(yīng)激指標(biāo)、心臟彩超指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

蒽環(huán)類化療藥物是乳腺癌術(shù)后輔助化療常用的化療藥物之一，通過對DNA的不可逆破壞來抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖，對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果確切，但也會(huì)在化療過程中引起多種不良反應(yīng)，其中以心臟毒性最為常見。血清心肌標(biāo)志物是臨床用于篩查不同病因引起心肌損傷的常用指標(biāo)，cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH等多種心肌標(biāo)志物在心肌梗死、病毒性心肌炎等患者的血清中明顯升高，且上述標(biāo)志物在心肌細(xì)胞中表達(dá)的特異性較強(qiáng)、對疾病的診斷特異度也較好。本研究結(jié)果顯示，化療前，兩組受試者血清cTnI、LDH、CKMB、α-HBDH水平無明顯差異，而化療后觀察組患者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平均高于本組化療前，表明蒽環(huán)類化療具有心臟毒性、化療后心肌細(xì)胞發(fā)生損害并造成心肌標(biāo)志物釋放進(jìn)入血液循環(huán)。

心臟彩超是臨床評價(jià)心功能的常用無創(chuàng)檢查手段，LVEF、EDVI、ESVI等常規(guī)心臟彩超指標(biāo)能夠反映心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化，在急慢性心力衰竭患者中會(huì)出現(xiàn)明顯變化，本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者化療前后LVEF、EDVI、ESVI的水平無明顯改變，且與對照組比較也沒有明顯差異，表明蒽環(huán)類藥物化療雖然有心臟毒性，能夠引起心肌細(xì)胞損傷，但這一損傷不會(huì)在心臟結(jié)構(gòu)和功能上有明顯的表現(xiàn)，因此，常規(guī)心臟彩超指標(biāo)對乳腺癌術(shù)后患者蒽環(huán)類藥物化療心臟毒性的評估價(jià)值有限。GRS、GLS、MCI是近年來興起的心臟超聲技術(shù)、斑點(diǎn)追蹤成像檢查的幾項(xiàng)指標(biāo)，能夠在心臟損害的亞臨床階段即發(fā)生變化，如化療藥物引起心臟毒性過程中的細(xì)胞外機(jī)制內(nèi)膠原沉積、微血管纖維化等會(huì)在斑點(diǎn)追蹤成像檢查中出現(xiàn)相應(yīng)的變化。本研究結(jié)果顯示，化療后，乳腺癌患者GLS、MCI水平均低于本組化療前和對照組受試者，且血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平與GLS、MCI、NO、丙二醛呈正相關(guān)，說明斑點(diǎn)追蹤成像參數(shù)對蒽環(huán)類藥物化療的心臟毒性具有一定的評估價(jià)值，且相應(yīng)指標(biāo)的變化與心肌損傷程度直接相關(guān)。

蒽環(huán)類化療藥物引起心臟毒性的機(jī)制較為復(fù)雜，其中氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活是被廣泛關(guān)注的機(jī)制之一。蒽環(huán)類藥物可直接參與細(xì)胞內(nèi)的氧化還原過程，能夠促進(jìn)氧自由基的大量生成，進(jìn)而通過氧自由基對細(xì)胞膜的攻擊來引起細(xì)胞損傷。丙二醛和NO是氧自由基攻擊細(xì)胞膜、發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，能夠反映氧化應(yīng)激的損傷程度；SOD和GSH-PX是具有還原活性的催化酶，能夠通過還原反應(yīng)來清除氧自由基，但在氧自由基持續(xù)不斷生成的條件下，SOD和GSH-PX會(huì)被大量消耗并降低其含量。本研究結(jié)果顯示，化療后，乳腺癌患者的血清NO、丙二醛水平均高于本組化療前及對照組受試者，且與cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH呈正相關(guān)，GSH-PX、SOD水平均低于本組化療前及對照組受試者，且與cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH呈負(fù)相關(guān)，表明乳腺癌術(shù)后患者接受蒽環(huán)類藥物化療，氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯激活且與心肌損傷程度相關(guān)。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后患者接受蒽環(huán)類藥物化療的心臟毒性可通過血清心肌標(biāo)志物、心臟彩超指標(biāo)評價(jià)，且氧化應(yīng)激反應(yīng)激活是引起心臟毒性的可能機(jī)制。