四肢骨肉瘤保肢治療與預(yù)后影響因素分析

何軍，王明海#，柴宇嘯

1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院骨科，上海 200240

2復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院骨科，上海 200240

骨肉瘤屬于惡性骨腫瘤，約占骨腫瘤的15%，具有較高的惡性程度。骨肉瘤的發(fā)生與進展過程較為復(fù)雜，在各年齡階段均可發(fā)病，以兒童與青少年為主要發(fā)病群體。骨肉瘤的預(yù)后較差，臨床病死率亦較高。骨肉瘤多發(fā)生于四肢的長骨干骺端，手術(shù)為四肢骨肉瘤的主要治療方法，以往臨床多采用高位或超關(guān)節(jié)截肢術(shù)治療，患者因致殘而導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴重下降，活動與工作能力部分喪失，且患者在術(shù)后1年的病死率仍較高。近年來隨著化療等輔助治療方案的成熟，四肢骨肉瘤多采用保肢術(shù)治療，能夠預(yù)防手術(shù)致殘，提高患者預(yù)后及生活質(zhì)量。但保肢術(shù)仍有較高的死亡風(fēng)險，因此明確預(yù)后的相關(guān)影響因素，給予相應(yīng)治療，能夠為提高保肢手術(shù)生存率奠定良好基礎(chǔ)。本研究分析行四肢骨肉瘤保肢術(shù)患者的預(yù)后相關(guān)影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年6月于復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院行保肢術(shù)治療的四肢骨肉瘤患者的病歷資料。納入標準：①首診患者；②經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)、病理檢查等確診為四肢骨肉瘤；③在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院接受保肢治療且隨訪3年未失訪。排除標準：①有瘤體邊界破壞性治療或檢查史；②就診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；③合并其他嚴重內(nèi)科疾病；④合并其他惡性腫瘤；⑤隨訪3年中因非骨肉瘤的其他原因死亡。根據(jù)納入、排除標準，共納入89例四肢骨肉瘤患者。

1.2 治療方法

全部患者均給予術(shù)前規(guī)范化療?；煼桨福夯熤芷诘?天，給予環(huán)磷酰胺1500 mg靜脈注射；化療周期第4天，給予長春新堿20 mg靜脈注射，甲氨蝶呤2000 mg靜脈注射，甲酰四氫葉酸鈣9 mg每天4次，連續(xù)3天，肌內(nèi)注射；化療周期第14天，給予多柔比星25 mg靜脈注射，連續(xù)3天；化療周期第18天，重復(fù)給予長春新堿、甲氨蝶呤及甲酰四氫葉酸鈣1次；化療周期第23天，重復(fù)給予環(huán)磷酰胺1次。兩個化療周期結(jié)束后行保肢手術(shù)治療，給予腫瘤滅活再植治療，游離正常組織中的腫瘤病灶，游離過程中盡量保護患者的重要神經(jīng)與血管等，減少手術(shù)對正常組織、神經(jīng)、血管等的損傷。于距腫瘤5 cm處鋸斷正常骨干，將瘤骨置入沸水中煮30 min，自然冷卻至65℃后于恒溫條件下續(xù)煮30 min；剔除瘤骨上的附著軟組織，原位再植，以鋼板或髓內(nèi)釘內(nèi)固定。

1.3 研究方法

治療后隨訪3年，依據(jù)3年預(yù)后結(jié)局分為生存組與死亡組，比較兩組患者的臨床特征，分析預(yù)后的相關(guān)因素，將相關(guān)因素代入Cox風(fēng)險比例模型分析影響因素。臨床特征中堿性磷酸酶升高標準：女性≥100 U/L，男性≥125 U/L；速率法檢測乳酸脫氫酶升高標準：≥200 U/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型；以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

隨訪3年結(jié)束時，89例四肢骨肉瘤患者中，生存71例，生存率為79.78%。生存組71例，死亡組18例。生存組中，男39例，女32例；年齡21～61歲，平均（25.31±5.96）歲；病灶位置：上肢6例，下肢65例。死亡組中，男10例，女8例；年齡20～65歲，平均（26.01±6.23）歲；病灶位置：上肢1例，下肢17例。

2.2 四肢骨肉瘤患者預(yù)后影響因素的單因素分析

生存組及死亡組四肢骨肉瘤患者Enneking分期及是否術(shù)后肺轉(zhuǎn)移、治療后病理性骨折、術(shù)前乳酸脫氫酶升高、完成化療情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 四肢骨肉瘤患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=89）

2.3 四肢骨肉瘤患者預(yù)后影響因素的Cox風(fēng)險比例模型

術(shù)后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、未完成化療及Enneking分期為Ⅱ期或Ⅲ期為四肢骨肉瘤保肢治療后3年內(nèi)死亡的危險因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 四肢骨肉瘤患者預(yù)后影響因素的Cox比例風(fēng)險模型分析

3 討論

骨肉瘤為臨床上一種常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，每100萬人中約有3例骨肉瘤患者。本病以青少年為主要發(fā)病群體，約75%的患者發(fā)病年齡為10～25歲，是青少年中一種最為多見的惡性腫瘤。骨肉瘤的惡性程度較高，因此其臨床病死率與致殘率均較高。20世紀70年代以前骨肉瘤的5年生存率尚不足20%，隨著臨床治療水平的不斷提高，本病的生存率得到有效提高，但預(yù)后仍不理想。約有80%的骨肉瘤發(fā)生于四肢長骨，其中又以膝關(guān)節(jié)周圍長骨的干骺端為主要發(fā)病部位。既往臨床對于四肢骨肉瘤的治療多采取截肢手術(shù)治療，手術(shù)創(chuàng)傷大，患者預(yù)后恢復(fù)難度高且因手術(shù)致殘而嚴重影響患者生活質(zhì)量。近年來保肢治療在四肢骨肉瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用，能夠有效避免截肢，但患者死亡的風(fēng)險仍較高。

保肢治療骨肉瘤時，于病灶的假包膜周圍截取正常組織邊界，完整切除腫瘤周圍的陰性外科邊界，其切除的范圍越廣泛則術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險隨之下降。保肢術(shù)中不必顯露病灶與假包膜，切除邊界應(yīng)超過病灶界線的1 cm左右，髓腔方向切除的邊界厚度應(yīng)保持在5～7 cm，如病灶組織將動脈完全包裹，須完整切除病灶與動脈。臨床超過85%的四肢骨肉瘤患者可采取保肢治療，但保肢術(shù)中如無法明確陰性邊界則應(yīng)采取截肢術(shù)以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。由于保肢術(shù)后患者仍有一定的死亡風(fēng)險，因此明確導(dǎo)致死亡的危險因素，可通過圍手術(shù)期相應(yīng)綜合治療進行預(yù)防或降低風(fēng)險，從而保障手術(shù)療效，改善患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明，術(shù)后發(fā)生病理性骨折為死亡的相關(guān)因素但不構(gòu)成危險因素。骨肉瘤是一種以溶骨性骨破壞為主要病理特征的惡性腫瘤，其病程越長、惡性程度越高則骨質(zhì)的脆性越高，患者發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險也越高，因此保肢術(shù)后發(fā)生病理性骨折多提示患者的腫瘤病程較長和（或）惡性程度較高，應(yīng)通過化療、增強骨密度等綜合方案預(yù)防病理性骨折的發(fā)生，以輔助保障手術(shù)療效。四肢骨肉瘤的死亡多以肺轉(zhuǎn)移為主要誘因，主要是由于骨肉瘤易通過血行轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果亦表明，術(shù)后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移為四肢骨肉瘤保肢治療后3年內(nèi)死亡的危險因素；Enneking分期是一種骨骼、軟組織惡性腫瘤的良好分期系統(tǒng)，保肢術(shù)前Enneking分期較高為四肢骨肉瘤保肢治療后3年內(nèi)死亡的危險因素。提示盡早確診、盡早治療為提高保肢術(shù)預(yù)后的重要基礎(chǔ)。圍手術(shù)期化療為四肢骨肉瘤保肢術(shù)的重要綜合輔助治療方案。本研究結(jié)果表明，未能完成規(guī)范化療周期為四肢骨肉瘤保肢治療后3年內(nèi)死亡的危險因素。圍手術(shù)期化療能夠增加保肢治療應(yīng)用范圍，輔助殺死腫瘤細胞，殺滅未能切除的微小病灶，從而保障手術(shù)療效、預(yù)防復(fù)發(fā)。但其具有一定的不良反應(yīng)，部分患者難以耐受，因此如未能完成化療周期則可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，從而提高死亡率。本研究結(jié)果表明，術(shù)前乳酸脫氫酶升高為保肢治療后死亡的相關(guān)因素，但不構(gòu)成危險因素，主要是由于術(shù)前乳酸脫氫酶升高主要是在骨肉瘤病理作用下形成的，通過相關(guān)治療干預(yù)可得到有效糾正。

綜上所述，四肢骨肉瘤保肢治療應(yīng)注意盡早診斷、盡早治療，配合圍手術(shù)期化療等綜合治療，術(shù)后積極預(yù)防病理性骨折的發(fā)生，完成規(guī)范化療周期，以預(yù)防肺轉(zhuǎn)移等病情進展，提高保肢治療預(yù)后水平。