肝癌介入治療中應(yīng)用栓塞微球的治療效果及其不良反應(yīng)觀察

劉小丹

【摘要】 目的：觀察肝癌介入治療中應(yīng)用栓塞微球的治療效果及其不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法：選取2019年1月-2020年6月于本院治療的肝癌患者80例，依據(jù)治療方案的差異分為兩組，每組40例。對(duì)照組采用碘化油栓塞治療，研究組采用微球聯(lián)合碘化油栓塞治療。比較兩組臨床療效、肝功能水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況及腫瘤標(biāo)志物水平。結(jié)果：研究組治療有效率為75.0%，高于對(duì)照組的47.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)前，兩組AST、ALT、CA12-5、CEA、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)后2個(gè)月，兩組AST、ALT水平均較干預(yù)前下降，且研究組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)后1個(gè)月，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平均較干預(yù)前下降，且研究組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)接受肝癌介入治療的患者采用栓塞微球干預(yù)，可有效提升臨床治療效果，改善患者肝功能水平，降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，值得借鑒。

【關(guān)鍵詞】 栓塞微球 肝癌介入治療 不良反應(yīng)

Therapeutic Effect and Side Effects of Embolization Microspheres in Interventional Therapy of Liver Cancer/LIU Xiaodan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： -163

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect and adverse reactions of embolization microspheres in interventional therapy of liver cancer. Method： A total of 80 liver cancer patients treated in our hospital from January 2019 to June 2020 were selected and divided into two groups according to the difference of treatment regimen， 40 cases in each group. The control group was treated with Iodized Oil embolization， and the study group was treated with Microspheres combined with Iodized Oil embolization. Clinical efficacy， liver function level， incidence of adverse reactions and tumor marker level were compared between the two groups. Result： The effective rate in the study group was 75.0%， higher than 47.5% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before intervention， there were no significant differences in AST， ALT， CA12-5， CEA and CA19-9 levels between 2 groups （P>0.05）. 2 months after intervention， AST and ALT levels in both groups were lower than those before intervention， and the levels of the above indicators in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 1 month after intervention， the levels of CA12-5， CEA and CA19-9 in both groups were lower than those before intervention， and the above indexes in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Embolization microsphere intervention for patients receiving liver cancer interventional therapy can effectively improve the clinical treatment effect， improve the liver function level of patients， reduce the expression level of tumor markers， and do not increase the occurrence of adverse reactions， which is worth learning.

[Key words] Embolization microspheres Interventional therapy for liver cancer Adverse reactions

First-author’s address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.038

肝癌屬于常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率，在世界范圍內(nèi)的腫瘤疾病中，其致死率達(dá)到第3位[1]。當(dāng)前針對(duì)肝癌的根治性方法主要為外科切除術(shù)、消融術(shù)及肝臟移植。由于肝病發(fā)病較為隱匿，大部分患者確診時(shí)已至中晚期，喪失根治機(jī)會(huì)，因此動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）已成為首選治療案，TACE具備微創(chuàng)、高效、安全的優(yōu)勢(shì)，已得到肝癌臨床的公認(rèn)[2]。TACE主要有載藥微球、傳統(tǒng)TACE（碘油+化療藥物+顆粒類(lèi)栓塞劑）、放射性微球3種介入治療方式[3]。隨著栓塞技術(shù)的發(fā)展，栓塞微球已成為肝癌介入治療的熱點(diǎn)。栓塞微球可持續(xù)釋放抗腫瘤藥物，提升病灶處的藥物濃度，使藥效延長(zhǎng)，促使外周血藥濃度降低并減少不良反應(yīng)發(fā)生率[4]。對(duì)此，本研究對(duì)肝癌患者實(shí)施栓塞微球介入治療，觀察其治療效果及對(duì)不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年6月于本院治療的肝癌患者80例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者入院后均完善影像學(xué)及病理檢測(cè)等相關(guān)檢查，結(jié)合臨床，參照《2017年中國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》肝癌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為肝癌[5];②均具備治療指征，接受肝癌介入術(shù)治療;③均未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④無(wú)心、肺、腎等臟器功能障礙，無(wú)其他部位惡性腫瘤。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)肝外腫瘤轉(zhuǎn)移者，門(mén)靜脈、下腔靜脈癌栓者;②精神功能異常;③凝血功能異常、血液循環(huán)功能障礙;④預(yù)估生存期不足3個(gè)月。依據(jù)治療方案的差異進(jìn)行分組。本研究患者及家屬均悉知且簽字，同時(shí)通過(guò)了本院倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法 （1）兩組均接受經(jīng)皮穿刺肝動(dòng)脈化療治療。常規(guī)消毒后進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，在患者肝動(dòng)脈中插入5F導(dǎo)管，造影檢測(cè)腫瘤范圍、數(shù)量、周邊組織狀況及主動(dòng)脈供血狀況，借助導(dǎo)絲引導(dǎo)，把導(dǎo)管插入到腫瘤供血血管中。應(yīng)用注射用鹽酸表柔比星（生產(chǎn)廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20184161，規(guī)格：50 mg）50 mg聯(lián)合奧沙利鉑注射液[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203216，規(guī)格：10 mL︰50 mg]100～150 mg，化療灌注[6-8]。（2）對(duì)照組采用碘化油栓塞治療。以罌粟乙碘油注射液[生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20163348，規(guī)格：10 mL（含碘480 mg/mL）]為栓塞材料，5～20 mL，依據(jù)腫瘤血管血液流速調(diào)整碘油輸注速度，直至完全閉塞靶血管，腫瘤染色消失[9-10]。（3）研究組采用微球聯(lián)合碘化油栓塞治療。栓塞材料為聚乙烯醇栓塞微球（生產(chǎn)廠家：蘇州迦俐生生物醫(yī)藥科技公司，國(guó)械注準(zhǔn)：20153771072）聯(lián)合碘油，依據(jù)造影選擇合適直徑的微球，微球保存液與造影劑制成1︰1混懸液，保持微球懸浮。行栓塞術(shù)時(shí)先將碘油注入體內(nèi)，之后注入混懸液，帶腫瘤血管血流變緩后造影，觀察病灶供血狀況，直至完全閉塞靶血管、腫瘤染色消失行二次造影檢查，染色完全消失后完成栓塞[11]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組療效，在干預(yù)后1個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定。對(duì)患者實(shí)施肝臟CT增強(qiáng)掃描，完全緩解（CR）：影像資料顯示動(dòng)脈期無(wú)強(qiáng)化病灶或目標(biāo)病灶消失;部分緩解（PR）：靶病灶區(qū)最大直徑縮小50%及以上，且未出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定（SD）：靶病灶區(qū)最大直徑縮小不足50%或病灶增大25%以內(nèi)，無(wú)新病灶;進(jìn)展（PD）：靶病灶最大直徑增大25%及以上，或出現(xiàn)新病灶。治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]水平，在患者干預(yù)前及干預(yù)后2個(gè)月，分別抽取患者5 mL晨起空腹外周靜脈血，抗凝備檢。肝功能指標(biāo)通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞B(yǎng)s-800）分析檢測(cè)。用比色法檢測(cè)AST水平，ELISA法定ALT水平，試劑盒購(gòu)自邁瑞公司。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱。（4）比較兩組血清腫瘤標(biāo)志物[糖類(lèi)抗原12-5（CA12-5）、癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）]水平。在干預(yù)前及干預(yù)后1個(gè)月分別抽取患者5 mL空腹靜脈血，分離出血清備檢，均通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)上述指標(biāo)水平，試劑盒均由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究所涉及數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組40例，女16例，男24例;年齡40～66歲，平均（54.6±2.5）歲;最大腫瘤直徑3～12 cm，平均（7.9±0.3）cm;肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)25例，B級(jí)15例。研究組40例，女18例，男22例;年齡41～65歲，平均（54.8±2.4）歲;最大腫瘤直徑4～13 cm，平均（7.9±0.4）cm;肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)23例，B級(jí)17例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組治療有效率為77.5%，高于對(duì)照組的35.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組干預(yù)前后肝功能水平比較 干預(yù)前，兩組AST、ALT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后2個(gè)月，兩組AST、ALT水平均較干預(yù)前下降，且研究組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.230，P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組干預(yù)前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 干預(yù)前，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后1個(gè)月，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平均較干預(yù)前下降，且研究組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，主要包括轉(zhuǎn)移性肝癌及原發(fā)性肝癌兩種，屬于我國(guó)第三大惡性腫瘤疾病，在患病初期患者不會(huì)表現(xiàn)出顯著癥狀[12]。文獻(xiàn)[13]表明，針對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌，在將原發(fā)灶根治性切除的基礎(chǔ)上把轉(zhuǎn)移灶切除，患者可治愈，但大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已喪失切除治療的機(jī)會(huì)，此類(lèi)患者即便大面積切除病灶，其生存率也不會(huì)得到顯著提升，因此在治療中多選用介入栓塞術(shù)干預(yù)。

近些年，在經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的臨床推廣下，肝癌患者的生存質(zhì)量及生存期也獲得一定程度的提升，對(duì)肝癌患者實(shí)施介入治療，其治療原理為：（1）腫瘤供血血管被栓塞后會(huì)使腫塊出現(xiàn)缺血性萎縮;（2）把抗腫瘤藥物加至栓塞劑中，可促使腫瘤細(xì)胞凋亡，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生分化。栓塞劑中的抗腫瘤藥物緩慢持續(xù)釋放，使藥效時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞持續(xù)滅殺的作用，同時(shí)可降低毒副作用。碘油屬于當(dāng)前臨床廣泛應(yīng)用的栓塞藥物，具有局部沉淀的作用，能維持藥物持久發(fā)揮藥效，其不足之處是易被沖刷流失，從而影響療效，致使腫瘤血管再通，需多次栓塞才可實(shí)現(xiàn)治療目的。相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者進(jìn)行碘化油栓塞治療2周內(nèi)，有12%的患者發(fā)生肝功能衰竭[14]，另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大量應(yīng)用碘化油2周后會(huì)在動(dòng)物肝、肺中發(fā)現(xiàn)碘油堆積，表明碘化油栓塞劑會(huì)在肝臟血管中游移至全身系統(tǒng)，隨著碘化油應(yīng)用劑量的加大，不良反應(yīng)也會(huì)增多，碘化油會(huì)損害肝功能，引起機(jī)體不耐受[15]。載藥微球?qū)儆谛滦退ㄈ牧希噪x子交換及滲透壓交換的方式吸附抗腫瘤藥物。當(dāng)前已被確定的可加載的藥物有表柔比星、阿霉素、伊立替康等，通過(guò)栓塞微球加載化療藥物，使肝癌細(xì)胞達(dá)到最高藥物濃度，延長(zhǎng)化療藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間[16]。與碘化油相比，載藥微球的用藥劑量要大于碘油，且安全性更高，同時(shí)可發(fā)揮緩釋效應(yīng)，使表柔比星等葸環(huán)類(lèi)藥物的釋放期延長(zhǎng)。文獻(xiàn)[17]顯示，相較于碘油栓塞，肝癌通過(guò)載藥微球栓塞介入治療，可提升治療效果并能降低并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率為75.0%，高于對(duì)照組的47.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)后1個(gè)月，兩組CA12-5、CEA、CA19-9水平均較干預(yù)前下降，且研究組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明栓塞微球介入治療肝癌可獲得良好的治療效果，可使血清腫瘤標(biāo)志物水平下降。

常規(guī)動(dòng)脈栓塞劑主要為碘化油跟化療藥的混合栓塞，但碘化油會(huì)攜化療藥物隨血液循環(huán)到達(dá)全身系統(tǒng)，加大藥物不良反應(yīng)，且處于病灶處的藥物濃度會(huì)下降，同時(shí)瘤周側(cè)循環(huán)會(huì)對(duì)碘化油進(jìn)行沖刷，造成栓塞不夠徹底，影響預(yù)后[18]。而聚乙烯醇栓塞微球?qū)儆谛滦退ㄈ巹?，具備以下?yōu)勢(shì)：（1）微球直徑有多種規(guī)格可選，且大小勻稱(chēng)，能可通過(guò)微導(dǎo)管進(jìn)行輸送;（2）載藥微球不易對(duì)導(dǎo)管造成黏附、聚集淤堵;（3）生物相容性理想，不會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng);（4）能夠加載大量化療藥物，滿足醫(yī)治需求;（5）能夠在病灶中持續(xù)釋放藥物，提升藥物濃度[19]。通過(guò)導(dǎo)管將微球注入腫瘤中，可維持位置固定，不易隨血液循環(huán)而移動(dòng)，促進(jìn)腫瘤組織中藥物濃度的保持，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，并減少藥物進(jìn)入體循環(huán)，使血藥濃度降低，進(jìn)而減少不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)了載藥微球栓塞介入治療的安全性。

綜上所述，對(duì)接受肝癌介入治療的患者予以栓塞微球干預(yù)，可有效提升臨床治療效果，改善患者肝功能水平，降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得借鑒。

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（收稿日期：2021-02-03） （本文編輯：姬思雨）