肝爽顆粒聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片對乙型病毒性肝炎肝硬化患者APRI、FIB-4 的影響

劉 芳，季 良，姜海燕，陳男男，陳志赫，杜 寧

（1.佳木斯市中心醫(yī)院感染科，黑龍江 佳木斯 154002 2.佳木斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154002）

目前，全球感染乙型肝炎的患者已經(jīng)超過3.5億人，我國乙型肝炎患病率高達(dá)2%，是引起肝硬化的重要原因，肝硬化在乙型肝炎患者中的年發(fā)病率大約為3%[1]。乙型肝炎是較為常見的一種傳染性疾病，又被稱為血清性肝炎、乙肝和乙型病毒性肝炎，與乙肝病毒感染緊密相關(guān)，近年來患病率呈不斷增長的趨勢[2]。乙型肝炎主要通過母嬰和血液傳播，患者表現(xiàn)為慢性攜帶狀態(tài)，隨著病情的遷延，可能進(jìn)展為肝硬化和肝纖維化，降低患者生活質(zhì)量[3]。據(jù)統(tǒng)計，我國約有60%的肝硬化病人來源于乙型肝炎病毒感染者[4]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其適應(yīng)癥為慢性乙型肝炎和HIV-1 感染，但單獨(dú)使用的效果不佳。肝爽顆粒由柴胡（醋制）、黨參、白芍、茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)（炒）、蒲公英、枳殼（炒）、虎杖、丹參、夏枯草、鱉甲（燙）等13 味純中藥組成，具有清熱散瘀、疏肝健脾、軟堅散結(jié)和護(hù)肝的效果，目前尚未見將肝爽顆粒應(yīng)用于乙肝肝硬化患者中的報道，為了分析肝爽顆粒的療效和可能的作用機(jī)制，本研究創(chuàng)新性地分析了富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合肝爽顆粒對乙肝肝硬化患者APRI、FIB-4 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年8 月～2020 年8 月佳木斯市中心醫(yī)院的100 例乙肝肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且6 個月內(nèi)沒有進(jìn)行過抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒，自身免疫性肝病患者；②藥物或酒精引起的肝硬化患者；③對富馬酸替諾福韋二吡呋酯片或肝爽顆粒過敏的患者；④原發(fā)性肝癌患者。用抽簽法隨機(jī)分為兩組，觀察組50 例，男24例，女26 例；年齡25～76 歲，平均年齡（45.72±14.83）歲；病程1～17 年，平均病程（5.48±1.36）年；失代償率52.00%（26/50）；Child-PughgA 級15 例，B級24 例，C 級11 例。對照組50 例，男23 例，女27例；年齡25～76 歲，平均年齡（46.13±13.97）歲；病程1～17 年，平均病程（5.57±1.29）年；失代償率54.00%（27/50）；Child-Pughg A 級14 例，B 級24 例，C 級12 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（葛蘭素史克有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090，300 mg），300 mg/次，1 次/d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用肝爽顆粒（保定天浩制藥公司，國藥準(zhǔn)字Z20027671，3 g），3 g/次，3 次/d。兩組患者均治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效；APRI、FIB-4 水平；白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、血小板計數(shù)（PLT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平；血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]①顯效：乙肝肝硬化患者的影像學(xué)檢查結(jié)果顯示沒有明顯異常，癥狀基本消失，肝功能檢測指標(biāo)恢復(fù)正常；②有效：乙肝肝硬化患者的肝功能檢測指標(biāo)趨于正常，癥狀明顯減輕；③無效：乙肝肝硬化患者的肝功能檢測指標(biāo)和癥狀無變化。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 肝功能檢測 采取濟(jì)南來寶醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的BK280 全自動生化分析儀檢測ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST。FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×ALT）；APRI=AST/PLT。采用放射免疫法檢測PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C 水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比較 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組APRI 和FIB-4 水平比較 兩組APRI 和FIB-4 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比較 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比較（）

表2 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比較（）

表3 兩組APRI 和FIB-4 水平比較（）

表3 兩組APRI 和FIB-4 水平比較（）

表4 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比較（，ng/ml）

表4 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比較（，ng/ml）

3 討論

慢性乙型肝炎長時間發(fā)展，可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不透卫w維化，從而引發(fā)門靜脈高壓和肝功能衰竭。在門靜脈壓力的升高同時，患者的門靜脈系統(tǒng)會伴不同程度的有血流動力學(xué)異常[6]。此種紊亂主要表現(xiàn)在患者肝硬化早期、中期脾靜脈、門靜脈的內(nèi)徑增寬，脾靜脈、門靜脈的血流量明顯增加，門靜脈的血流速度明顯降低[7]。臨床上肝硬化患者會出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，以門靜脈高壓以及肝功能損害為主要表現(xiàn)，晚期常出現(xiàn)肝性腦病、消化道出血以及繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。因為肝硬化具有病情重，病程長，癥狀反復(fù)，預(yù)后差和療效差的特點(diǎn)[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，沒有接受治療的乙肝肝硬化患者的5 年生存率大約是85%，而一旦發(fā)展到失代償期，患者的5 年生存率可降低至14%～35%。目前，臨床主要采取抗病毒藥物對代償期乙型肝炎肝硬化進(jìn)行治療，抗病毒藥物能抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，有效抑制病情的發(fā)展，且能有效抑制肝硬化進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量[11]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種新型的口服核苷（酸）類似物，具有強(qiáng)大的抗HBV 作用，適用于其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用，治療慢性乙型肝炎和HIV-1 感染。

肝爽顆粒以當(dāng)歸、白芍、茯苓、枳殼和白術(shù)為臣藥，黨參和柴胡為君藥，虎杖、蒲公英、夏枯草、丹參、鱉甲和桃仁為佐藥，有效治療肝功能損害、急性肝炎、肝硬化和慢性肝炎患者。其中，君藥黨參和柴胡產(chǎn)生抗肝纖維化效果的活性成分主要為黃酮類以及柴胡皂苷，能明顯降低患者肝組織內(nèi)丙二醛含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化所引起的損傷，有效抗肝纖維化，保護(hù)肝細(xì)胞[12]。肝爽顆粒中的丹參能有效促進(jìn)肝臟對Ⅱ型前膠原、透明質(zhì)酸以及層黏連蛋白的分解和攝取，抑制肝纖維化的形成。鱉甲內(nèi)的肽類成分可以有效抗纖維化，虎杖可以有效調(diào)節(jié)免疫功能。前期的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)[13]，采取肝爽顆粒干預(yù)后，肝組織受損程度明顯減輕，細(xì)胞自噬的表達(dá)量顯著升高，因此肝爽顆粒具有較好的保肝抗炎效果；肝爽顆粒能有效逆轉(zhuǎn)肝星狀細(xì)胞的活化并抑制mTOR 通路，發(fā)揮顯著的抗肝纖維化效果。本研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合肝爽顆粒對乙肝肝硬化患者有顯著的療效。其原因可能為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有強(qiáng)大的抗HBV 作用，且不易出現(xiàn)耐藥性，肝爽顆?？梢詼p輕肝臟炎癥，改善肝臟循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，促進(jìn)纖維組織的降解，改善纖維組織中的微循環(huán)。

APRI 和FIB-4 等血清無創(chuàng)肝纖維化診斷模型可以有效評估酒精性肝病和慢性丙型肝炎相關(guān)的肝纖維化嚴(yán)重程度[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的APRI 和FIB-4 低于對照組，且觀察組的血清PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C 水平低于對照組。表明富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合肝爽顆粒可以明顯減輕乙肝肝硬化患者的肝纖維化程度。其機(jī)制可能為，肝爽顆粒能明顯抑制組織抑制因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制Ⅲ型和Ⅰ型膠原的合成，產(chǎn)生抗肝纖維化的效果。肝爽顆粒中的柚皮苷成分能通過對mTOR 通路的抑制，發(fā)揮抑制肝星狀細(xì)胞活化的效果，進(jìn)而有效抑制肝纖維的形成。肝爽顆粒能對小鼠肝硬化模型中的Tregs 細(xì)胞分化過程產(chǎn)生部分抑制的效果，有助于抑制肝纖維化的形成[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合肝爽顆粒能降低慢性乙肝肝硬化患者的TBIL。其原因可能與肝爽顆粒可以抑制肝細(xì)胞的變性壞死，提高肝細(xì)胞攝取、排泄和轉(zhuǎn)化膽紅素的能力有關(guān)，且肝臟炎性反應(yīng)的減輕有助于減輕患者機(jī)體內(nèi)毛細(xì)膽管的破壞，促進(jìn)結(jié)合膽紅素的排泄，與張耀武[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合肝爽顆粒可以降低乙肝肝硬化患者的APRI 和FIB-4，改善肝功能，減輕肝纖維化程度。