兩種抗凝劑預(yù)防老年髖部周圍骨折患者圍術(shù)期深靜脈血栓形成的效果對比

李攀 劉耀波 吳世鵬 張寶鑒 孫潤芳#

（1 山西中醫(yī)藥大學 太原030024；2 山西省中醫(yī)院骨科 太原030012）

髖部周圍骨折包括股骨頭骨折、股骨頸骨折及粗隆間、粗隆下、髖臼處骨折[1]。 老年群體因骨量流失、對外界危險因素反應(yīng)變慢、生理機能減退等原因，易發(fā)生髖部周圍骨折。 有文獻報道，高齡髖周骨折患者應(yīng)早期由有經(jīng)驗的醫(yī)師行手術(shù)治療， 以減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量[2]。 但統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，髖周骨折患者圍術(shù)期肺血栓栓塞癥（PTE） 的發(fā)生率為3%～11%，深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生率為40%～60%[3]，而PTE、DVT 是患者圍術(shù)期死亡的主要原因之一。根據(jù)《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[4]（以下簡稱指南），髖周骨折患者圍術(shù)期運用抗凝劑能顯著降低靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生率及圍術(shù)期死亡率。 本研究就低分子量肝素鈣與阿哌沙班預(yù)防深靜脈血栓的有效性及安全性進行對比分析。 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月～2020 年3 月于山西省中醫(yī)院骨科行手術(shù)治療的老年髖部周圍骨折患者70 例為研究對象。 患者年齡67～98 歲， 平均（81.81±6.90） 歲； 男37 例（52.86%）， 女33 例（47.14%）；股骨頸骨折28 例，粗隆間骨折30 例，粗隆下骨折12 例。 依據(jù)入院時間先后將70 例患者分為A 組和B 組，各35 例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。此處特殊說明，因髖臼骨折受傷外力較大，局部軟組織創(chuàng)傷重，且手術(shù)入路及固定方式多樣，多采用全麻，輸血占例高，為減少偏倚，故不納入本研究。本研究獲得山西省中醫(yī)院醫(yī)學倫理專委會批準。

表1 兩組一般資料比較（ ±s）

表1 兩組一般資料比較（ ±s）

組別 n 性別（例）男 女 年齡（歲） 合并癥（例）高血壓 糖尿病 冠心病 腦梗死身體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）骨折部位（例）左 右傷后手術(shù)時間（d）骨折類型（例）股骨頸 粗隆間 粗隆下A 組B 組t/χ2 P 35 35 16 19 21 14 1.433 0.231 81.91±7.40 81.71±6.47 0.120 0.905 10 8 7 6 8 11 9 4 1.336 0.721 22.18±3.34 23.12±3.72 1.113 0.270 16 19 20 15 0.915 0.339 3.08±1.77 3.37±1.99-0.635 0.528 16 12 14 16 1.038 0.595 5 7

1.2 納入及排除標準 納入標準：依據(jù)《實用骨科學》（第4 版修訂本）[1]診斷標準， 結(jié)合髖部X 片或CT 診斷為髖部周圍骨折；新鮮骨折（受傷3 周內(nèi)）；單一髖部周圍骨折；體質(zhì)量50～70 kg；肝腎功能及凝血功能正常；術(shù)前雙下肢彩超檢查無靜脈血栓形成（包括肌間靜脈血栓）；對研究內(nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書，并能按時、定量用藥，能完成術(shù)后3 個月隨訪。 排除標準：肝、腎功能不全者；近期出現(xiàn)活動性出血或凝血功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者；醫(yī)囑執(zhí)行力差及無法完成隨訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 預(yù)防血栓 根據(jù)指南，對于傷后12 h 內(nèi)手術(shù)者，A 組術(shù)后12 h 予皮下注射低分子量肝素鈣注射液（國藥準字H20063910）0.4 ml，1 次/d，至術(shù)后35 d 停用；B 組術(shù)后12 h 口服阿哌沙班片（國藥準字H20193134），2.5 mg/次，2 次/d，至術(shù)后35 d 停用。對延遲手術(shù)者，A 組入院后予皮下注射低分子量肝素鈣0.4 ml，1 次/d，術(shù)前12 h 停用，術(shù)后12 h 恢復(fù)使用；B 組入院后口服阿哌沙班片，2.5 mg/次，2 次/d，術(shù)前48 h 停用，術(shù)后12 h 恢復(fù)使用。

1.3.2 手術(shù)方法 兩組手術(shù)均由同一主刀醫(yī)師完成，股骨頸、粗隆間、粗隆下骨折行閉合復(fù)位內(nèi)固定術(shù)均在骨牽引床協(xié)助下完成；對于閉合復(fù)位困難者，可行小切口輔助復(fù)位。

1.4 圍術(shù)期處理 （1）兩組患者輸血指征參照《圍術(shù)期輸血和輔助治療指南》[5]；兩組術(shù)后均予預(yù)防感染、補液、止痛等對癥治療，術(shù)后即刻指導(dǎo)患者行雙下肢股四頭肌等長收縮鍛煉，雙踝關(guān)節(jié)主動屈伸活動，術(shù)后至下床鍛煉前常規(guī)運用雙下肢靜脈泵，2 次/d，每次40 min。（2）兩組住院期間每日觀察有無出血事件發(fā)生、有無疑似肺栓塞（PE）/DVT 患者；出院后定期（1 次/2 d）電話或門診隨訪，如發(fā)生相關(guān)終點事件，需立即向研究單位匯報；抗凝期間如發(fā)生出血事件、凝血指標改變，均由同一醫(yī)師評估是否停止繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物。

1.5 觀察指標 （1）手術(shù)指標，包括麻醉方式、手術(shù)時間、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量及輸血情況。 術(shù)中失血量：為吸引器中的血液量加紗布、紗墊上的血液量， 后者采用改良版視覺評估失血量法評估[6]。（2）測定兩組患者術(shù)前，術(shù)后第3、14 天的血紅蛋白（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、血漿凝血酶原時間（PT）、 活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（DD）。 血常規(guī)由RT-7200 全自動血液分析儀（中國深圳）完成，凝血指標由CA7000 全自動凝血分析儀（日本Sysmex 公司）完成。（3）隨訪3 個月，統(tǒng)計VTE 發(fā)生情況：包括PE 和DVT，PE 診斷標準參照2019 年歐洲心臟病學會（ESC）關(guān)于《急性肺栓塞的診斷和處理指南》[7]；DVT 診斷標準參照《靜脈血栓栓塞癥的診斷與治療指南》[8]。 對懷疑PE 者立即完善肺部CTPA 檢查以明確或排除診斷；對疑似DVT患者行雙下肢靜脈彩超檢查（PHILIP SiE33 彩色多普勒診斷儀，美國飛利浦）。（4）隨訪3 個月，統(tǒng)計出血事件發(fā)生情況，包含大出血、臨床相關(guān)非大出血。大出血定義參考國際血栓與止血協(xié)會（ISTH）制定的相關(guān)標準[9]；臨床相關(guān)性非大出血包括牙齦出血、咯血、黑便、便血、尿血、皮下及黏膜瘀斑、血腫等。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。 計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標比較 兩組手術(shù)相關(guān)指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 兩組手術(shù)指標比較（ ±s）

表2 兩組手術(shù)指標比較（ ±s）

組別 n 麻醉方式（例）全麻 腰硬聯(lián)合 手術(shù)時間（min） 手術(shù)方式（例）空心螺釘 全髖置換 半髖置換 髓內(nèi)釘輸血（例）術(shù)中出血量（ml）術(shù)后引流量（ml）A 組B 組t/χ2 P 35 35 6 29 4 31 0.467 0.495 154.57±43.73 163.71±41.80-0.894 0.374 3 2 7 8 7 6 0.732 0.866 17 20 8 12 1.120 0.290 210.71±143.99 233.43±163.81 0.616 0.540 170.86±126.40 175.71±141.39 0.152 0.880

2.2 兩組圍術(shù)期HGB 和凝血指標比較 兩組術(shù)后第3、14 天HGB 較術(shù)前下降，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表3。 兩組術(shù)前PLT、DD、APTT、PT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后與術(shù)前比較，PLT、DD，APTT、PT 延長（均在正常范圍內(nèi)）；B 組術(shù)后第3 天、 第14 天DD 低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組術(shù)后第3 天、第14 天PLT、APTT、PT 比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表3 兩組HGB 水平比較（g/L， ±s）

表3 兩組HGB 水平比較（g/L， ±s）

組別 n 術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后14 d A 組B 組35 35 108.74±12.91 106.77±11.48 tP 130.69±12.39 127.69±10.59 1.089 0.280 0.675 0.502 113.74±11.89 109.20±9.70 1.752 0.084

表4 兩組凝血指標比較（ ±s）

表4 兩組凝血指標比較（ ±s）

組別 n PLT（109/L）術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后14 d APTT（s）術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后14 d A 組B 組33.320±2.49 34.231±2.54-1.514 0.135組別 n PT（s）術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后14 d 35 35 tP 217.74±76.82 215.23±65.75 0.147 0.883 210.26±65.92 199.14±58.81 0.744 0.459 167.89±43.57 177.46±52.02-0.834 0.407 29.760±2.84 29.097±2.89 0.967 0.337 30.503±2.78 29.977±2.91 0.773 0.442 DD（ng/ml）術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后14 d A 組B 組35 35 tP 11.797±0.82 11.914±0.64-0.669 0.505 11.886±0.77 11.960±0.70-0.422 0.674 12.237±0.77 12.389±0.85-0.779 0.439 1 925.40±1 032.68 1 928.17±1 078.03-0.011 0.991 1 899.97±990.88 1 300.37±768.99 2.828 0.006 221.29±123.45 135.37±50.67 3.809 0.0001

2.3 兩組DVT 發(fā)生率、 出血風險比較 兩組術(shù)后隨訪3 個月，均完成抗凝療程，無脫落病例，兩組均未發(fā)現(xiàn)PE 疑似病例；A 組DVT 患者9 例；B 組DVT 患者2 例，B 組DVT 發(fā)生率低于A 組（P＜0.05）。見表5。兩組均無大出血患者，A 組出現(xiàn)臨床相關(guān)非大出血患者4 例（11.4%），其中黑便1 例、皮下瘀斑1 例、皮下瘀斑合并切口血腫2 例；B 組為5例（14.3%），其中牙齦出血2 例，皮下瘀斑2 例、皮下瘀斑合并切口血腫1 例，兩組臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 兩組血腫直徑最大約5 cm，注射器穿刺抽取后，切口均一期愈合。

表5 兩組圍術(shù)期DVT 發(fā)生情況比較

3 討論

DVT 系血栓阻塞下肢深靜脈，屬靜脈回流障礙性疾病。 據(jù)文獻[10～14]報道，老齡、肥胖（身體質(zhì)量指數(shù)≥32 kg/m2）、 外傷、 制動、 髂靜脈壓迫綜合征（Cocktt 綜合征）、既往VTE 病史、術(shù)中應(yīng)用止血帶、傷后手術(shù)時間、合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。┑染求y周骨折患者圍術(shù)期DVT 形成的高危因素。此外，伍凱等[15]對441 例接受手術(shù)治療的髖周骨折患者進行行Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)， 輸血、 手術(shù)時間、全麻等也是DVT 形成的危險因素。 正是因為髖周骨折DVT 危險因素多、發(fā)病率高，圍術(shù)期抗凝劑的合理選擇顯得極為重要。

目前臨床上常用的傳統(tǒng)抗凝劑包括LMHW（如低分子量肝素鈣）、華法林等。低分子量肝素鈣因價格低廉、療效顯著等優(yōu)勢，在各級醫(yī)療機構(gòu)中廣泛使用，是抗凝治療的首選用藥。但低分子量肝素鈣需皮下注射，要專業(yè)護士操作，不便院外給藥，注射時產(chǎn)生的疼痛也造成患者拒用率高、依從性差。還有資料[16]顯示，即使患者完成整個低分子量肝素的抗凝過程， 仍有10%的風險發(fā)生DVT。新型抗凝藥阿哌沙班于2011年5 月在歐盟獲批上市， 較傳統(tǒng)抗凝劑具有以下優(yōu)勢[17～19]：（1）是一種特異性強的直接Xa 因子抑制劑抗凝藥，能阻斷內(nèi)、外源性凝血途徑；（2）口服給藥，無注射痛苦，患者依從性高；（3）主要通過CYP3A4代謝，大部分經(jīng)糞便排泄，輕、中度肝腎功能不全者可以使用；（4）藥效受食物、藥物影響小，可恒定劑量給藥，無須長期監(jiān)測凝血指標；（5）對血小板的功能無明顯影響， 出血風險較小。 此外， 阿哌沙班與LMHW 相比，每治療1 000 例患者，可減少7 例癥狀性DVT 的發(fā)生，且不增加大出血事件[20]。 本研究中，DVT 發(fā)生率B 組（5.7%）較A 組低（25.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組出血事件發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 這表明阿哌沙班較低分子量肝素鈣療效更佳，出血風險相當，這與劉從威等[21]報道結(jié)果一致。 Lassen 等[22]在全球多中心、大型隨機對照的ADVANCE-2 與ADVANCE-3 研究中，共納入8 464 例患者，隨機分配至低分子量肝素組和阿哌沙班組，結(jié)果顯示，阿哌沙班預(yù)防VTE的效果比低分子量肝素更優(yōu)，出血事件相似。 劉寶等[23]對骨科大手術(shù)后預(yù)防DVT 的成本-效益進行分析，結(jié)果表明，在中國目前的經(jīng)濟學評價模型下，對TKA 和THR 患者而言，阿哌沙班具有長期應(yīng)用的經(jīng)濟學優(yōu)勢。

綜上所述，阿哌沙班對老年髖部周圍骨折患者圍手術(shù)期DVT 的預(yù)防效果較低分子量肝素鈣更佳，且不會增加出血風險。