四君子湯類方治療消化性潰瘍有效性Meta 分析*

張平 項鳳梅 胡子毅# 李人亮

（1 江西中醫(yī)藥大學2018 級碩士研究生 南昌330004；2 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌330006；3 江西中醫(yī)藥大學2019 級碩士研究生 南昌330004）

消化性潰瘍（Peptic Ulcer, PU）是消化系統(tǒng)的常見多發(fā)病，通常是指胃腸道黏膜被胃酸和胃蛋白酶消化而發(fā)生的潰瘍，好發(fā)于胃和十二指腸，也可發(fā)生在食管下段、小腸、胃腸吻合術后吻合口，以及含有異位的胃黏膜部位， 如位于腸道的Meckel 憩室[1]。消化性潰瘍是全球的常見多發(fā)疾病，一般認為人群中約有10%在其一生中患過此病[2]。 本病的臨床特征為慢性病程、周期性發(fā)作和節(jié)律性中上腹痛等，可伴反酸、噯氣、神經(jīng)官能癥。 病史特點是診斷消化性潰瘍的初步依據(jù)，內(nèi)鏡檢查是確診手段。本病若不及時治療，可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如上消化道出血、穿孔、輸出道梗阻、癌變。

消化性潰瘍的治療目的在于緩解臨床癥狀，促進潰瘍愈合，防止?jié)儚桶l(fā)，減少并發(fā)癥。 西醫(yī)治療方法包括消除病因、降低胃酸、保護胃黏膜、根除幽門螺桿菌（Hp）等。 雖然西醫(yī)治療本病效果頗佳，但在根除Hp 時， 有部分患者容易產(chǎn)生耐藥或?qū)股赜休^大的不良反應，因此臨床上常結(jié)合中藥治療。許多研究報道，中西醫(yī)結(jié)合治療消化性潰瘍，在潰瘍面愈合、Hp 根除和減少復發(fā)率方面效果顯著。

四君子湯首載于宋代《太平惠民和劑局方》，由人參（黨參）、炙甘草、茯苓、白術組成。 本方四味藥物皆為平和之品，不熱不燥，平補不峻，具有益氣健脾養(yǎng)胃之功。 后世許多補氣健脾類方劑均與本方有密切關系。 本研究將由四君子湯衍化而來的方劑，歸屬于四君子湯類方，如異功散、七味白術散、參苓白術散、六君子湯、資生丸、香砂六君子湯、歸芍六君子丸。 消化性潰瘍病歸屬于中醫(yī)學“胃脘痛”范疇，雖然有寒凝中焦、肝郁氣滯等病機不同，究其根本病機在于脾胃氣機失常，故常合用四君子湯助之以通。本研究系統(tǒng)評價四君子湯類方治療消化性潰瘍的臨床療效及安全性，旨在為中醫(yī)藥治療消化性潰瘍提供證據(jù)支持。 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機，對中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、 中國知網(wǎng)（CNKI）、 萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）四大中文數(shù)據(jù)庫進行檢索，收集關于四君子湯類方治療消化性潰瘍的隨機對照試驗（RCTs）。各數(shù)據(jù)庫的檢索時間均從建庫起至2020 年3 月。 數(shù)據(jù)庫主要檢索詞如下：“消化性潰瘍”“胃潰瘍”“十二指腸潰瘍”“四君子湯”“六君子湯”“香砂六君子”“參苓白術散”“異功散”等。以知網(wǎng)為例：SU=（“消化性潰瘍”+“胃潰瘍”+“十二指腸潰瘍”）*（“四君子湯”+“六君子湯”+“異功散”+“七味白術散”+“參苓白術散”+“資生丸”+“香砂六君子”+“歸芍六君丸”）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗，語種限為中文。

1.2.2 研究對象 消化性潰瘍患者， 年齡大于18歲。 納入的患者均經(jīng)胃鏡檢查及病理學活檢確診為消化性潰瘍活動期。

1.2.3 干預措施 治療組：四君子湯類方單用或聯(lián)合西藥治療；對照組：單純西藥治療。

1.2.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：臨床療效（治愈率、總有效率）；次要結(jié)局指標：Hp 根除率、復發(fā)率（治療后6 個月、1 年復發(fā)率）、不良反應發(fā)生率。

1.3 排除標準 （1）未說明經(jīng)胃鏡檢查及病理檢查確診的研究；（2）重復發(fā)表或研究數(shù)據(jù)重復的研究；（3）經(jīng)驗總結(jié)、理論闡述等綜述類文獻；（4）藥理學、藥代動力學、動物實驗及毒理學實驗等非臨床試驗研究；（5）樣本量低于30 例的臨床研究。

1.4 資料提取 由2 名經(jīng)過培訓的評價員獨立進行，若有分歧可相互討論解決，必要時需要第三名評價員。 根據(jù)預先制定的檢索策略對各大數(shù)據(jù)庫進行相關文獻檢索， 導出檢索到的文獻題錄， 通過NoteExpress 軟件管理檢索結(jié)果，建立數(shù)據(jù)庫，去除重復研究。 再通過文獻管理軟件閱讀題目和摘要對文獻進行初篩。初篩選出的文獻進一步下載全文，根據(jù)文獻中的方法學部分等相關信息， 確定文獻是否符合納入標準，并決定是否納入。 資料提取的內(nèi)容：（1）納入研究的基本信息，第一作者姓名、發(fā)表年份、題目等；（2）研究對象的基本特征，樣本量、男女比例、年齡、基線水平等；（3）對照組和治療組的具體干預措施；（4）結(jié)局指標，臨床療效、Hp 根除率、復發(fā)率、不良反應情況。

1.5 文獻質(zhì)量評價 通過偏倚風險評估工具（Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1 版）對RCTs 進行評估，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。 由2 名研究員對納入研究進行背對背評價，做出風險低、高、不確定的判斷。

1.6 統(tǒng)計分析 本研究通過Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進行數(shù)據(jù)分析，針對分類資料采用比值比（OR）為效應指標進行統(tǒng)計分析，并提供相應的95%置信區(qū)間（CI）。首先采用Q檢驗和I2檢驗各研究數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性，檢驗水準為琢=0.1，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。 當P＞0.10，I2≤50%，提示各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性， 予以采用固定效應模型（Fixed Effect Model）進行Meta 分析，反之則采用隨機效應模型（Random Effect Model）進行分析。Meta 分析的結(jié)果采用森林圖表示，文獻發(fā)表偏倚分析用漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出821 篇文獻， 經(jīng)逐一篩選最終納入22 篇文獻。 文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入研究的基本特征 納入22 項研究， 包括治療組1 368 例和對照組1 320 例。 治療組涉及方劑包括四君子湯、香砂六君子湯、六君金鈴四逆散參苓白術散。 見表1。

表1 納入研究基本特征（ ±s）

表1 納入研究基本特征（ ±s）

作者及發(fā)表年份樣本量（例）治療組 對照組平均年齡（歲）治療組 對照組 基線呂亞麗2019[3]王媛2018[4]王曉東2017[5]魏建華2016[6]石愛偉2010[7]郭曉星2018[8]沈諍2018[9]周昕瞳2018[10]潘娜2017[11]李淑紅2016[12]邢瑞斌2016[13]金姣君2015[14]田曉娜2015[15]袁月平2015[16]陳君千2014[17]王紀崗2014[18]李燕2013[19]彭飛2012[20]鐘炳武2010[21]余旭超2017[22]李栩瑾2017[23]張會林2015[24]52（34/18）50 53 50（27/23）85（44/41）45（22/23）56（34/22）56（34/22）58（30/28）48（33/15）236（152/84）45（26/19）43（28/15）60（38/22）79（49/30）60（37/23）58（30/28）30（15/15）64（52/12）32（13/19）30（22/8）78（51/27）52（31/21）50 53 50（26/24）82（38/44）45（23/22）56（32/24）56（35/21）58（28/30）48（29/19）230（148/82）45（27/18）43（30/13）60（37/23）79（48/31）60（34/26）51（26/25）30（16/14）32（26/6）32（15/17）30（17/13）78（46/32）43.62±10.29 46.4±3.2 47.5±1.8 36.0±2.5 42 48.21±4.32 69.45±4.81 46.39±1.57 46.77±4.78 35.5±3.2 47.09±12.89 39.9±21.5 34.91±6.23 43.5±6.4 38.9±22.1 43.5±7.10 37.3 67.13±6.05 34±5.5 47.56±12.12 42.00±12.54 69.1±5.6 43.58±10.36 46.4±3.2 45.4±2.0 34.0±3.0 41 48.24±4.26 69.32±4.75 47.15±1.61 46.56±3.98 36.1±3.0 46.42±12.61 41.2±20.5 35.04±6.31 43.4±6.7 39.3±21.5 42.80±6.70 35.6 70.37±6.91 34±6.5 48.50±11.83 37.52±12.67 68.3±5.4可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比

2.3 納入研究質(zhì)量評價 在納入的22 項研究中，19 項研究采用隨機數(shù)字表法，1 項研究采用拋硬幣法，1 項研究采用隨機雙色球法，1 項研究采用SPSS軟件17.0 版本隨機分組程序生成隨機數(shù)字。 1 項研究進行了分配隱藏， 其余研究均未提及是否實施分配隱藏方案。所有RCTs 未提及是否實施盲法。2 個RCTs 存在退出失訪，并作了詳細描述，其中1 項進行了意向性分析（ITT）。 所有研究報道了基線水平并有數(shù)據(jù)支撐。 見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評價

表1 納入研究基本特征（續(xù)）

2.4 總有效率情況 根據(jù)治療組的主要干預措施不同，分為中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組。 中藥組：單純中藥湯劑對比西藥治療； 中西醫(yī)結(jié)合組： 中藥湯劑+西藥治療對比西藥治療。

2.4.1 單用中藥治療組臨床總有效率 納入7 個研究，包括治療組350 例和對照組318 例。 異質(zhì)性檢驗（χ2=3.04，I2=0%，P=0.80）說明各項研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，單純中藥湯劑治療消化性潰瘍的臨床總有效率可以提高3.04 倍（OR=3.04，95%CI 2.16～4.29，P＜0.000 01）， 說明結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。 見圖3。

圖3 中藥組臨床總有效率森林圖

2.4.2 中西醫(yī)結(jié)合治療組臨床總有效率 納入15個研究，包括治療組1 018 例和對照組1 002 例。 其中四君子湯組（亞組1）4 個研究，香砂六君子湯組（亞組2）9 個研究，參苓白術散組（亞組3）2 個研究。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：匯總結(jié)果χ2=7.90，I2=0%，P= 0.89；亞 組1 χ2=1.38，I2=0%，P=0.71； 亞 組2 χ2=4.75，I2=0%，P=0.78；亞組3 χ2=0.05，I2=0%，P=0.83。 上述異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各亞組及各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果：匯總結(jié)果顯示四君子湯類方聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍的臨床總有效率可以提高3.68 倍（OR=3.68，95%CI 2.73～4.96，P＜0.000 01）。其中四君子湯聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍的臨床治愈率可以提高3.63 倍（OR=3.63，95%CI 2.02～6.54，P＜0.000 1）；香砂六君子湯聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍的臨床治愈效率可以提高4.01 倍（OR=4.01，95%CI 2.77～5.79，P＜0.000 01）； 參苓白術散聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍對比單純西藥治療無顯著優(yōu)勢（OR=1.78，95%CI 0.61～5.19，P= 0.29）。 見圖4。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合組臨床總有效率森林圖

2.5 Hp 清除率 納入3 個研究， 包括治療組136例和對照組136 例。 異質(zhì)性檢驗（χ2=0.47，I2=0%，P=0.79）說明各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應模型進行Meta 分析。 Meta 分析結(jié)果顯示OR=4.59，95%CI 2.39～8.79，P＜0.000 01， 說明香砂六君子湯聯(lián)合西藥治療在根除Hp 方面優(yōu)于單純西藥治療。 見圖5。

2.6 復發(fā)率 5 個研究報道了治療后6 個月潰瘍復發(fā)率情況，4 個研究報道了治療后1 年潰瘍復發(fā)率情況。總體異質(zhì)性檢驗（χ2=2.28，I2=0%，P=0.97）說明各研究間具有同質(zhì)性， 因此采用固定效應模型進行Meta 分析。 治療后6 個月潰瘍復發(fā)率Meta 分析結(jié)果顯示治療組潰瘍復發(fā)率低于對照組，OR=0.24，95%CI 0.13～0.42，P＜0.000 01。 治療后1 年潰瘍復發(fā)率Meta 分析結(jié)果顯示治療組潰瘍復發(fā)率低于對照組，OR=0.27，95%CI 0.16～0.45，P＜0.000 01。見圖6。

圖5 Hp 清除率森林圖

圖6 潰瘍復發(fā)率情況森林圖

2.7 不良反應發(fā)生率 9 個研究報道了不良反應發(fā)生情況。異質(zhì)性檢驗（χ2=10.56，I2=24%，P=0.23）說明研究間具有同質(zhì)性， 因此采用固定效應模型進行Meta 分析。 Meta 分析結(jié)果顯示，治療組的不良反應事件發(fā)生率低于對照組（OR=0.32，95% CI 0.21～0.50，P＜0.000 01）。 見圖7。

圖7 不良反應森林圖

2.8 敏感性分析 對以上Meta 分析結(jié)果進行敏感性分析，逐一排除某項研究重新進行Meta 分析。結(jié)果顯示， 與未排除前總有效率Meta 分析結(jié)果相比，排除后的Meta 分析結(jié)果無明顯改變，說明上述Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)健。

2.9 發(fā)表偏倚分析 將納入的RCTs 進行倒漏斗圖分析，結(jié)果表明納入的研究呈倒漏斗狀分布，且左右對稱，說明本Meta 分析納入的文獻發(fā)表偏倚低，結(jié)果較可靠。 見圖8。

圖8 臨床總有效率發(fā)表偏倚圖

3 討論

隨著H2受體拮抗劑、 質(zhì)子泵抑制劑以及抗Hp藥的應用，消化性潰瘍能夠迅速愈合，但是高復發(fā)率以及西藥的副作用又時刻困擾著我們[25]。 運用中藥配合西藥治療，可促進潰瘍急性期的愈合，提高潰瘍的愈合率，提高Hp 的根除率，減少Hp 的球形變及提高潰瘍的愈合治療，減低對西藥的耐藥性及藥物的不良反應，增加患者對西藥治療的依從性[26]。

杜鵑等[27]發(fā)現(xiàn)加味四君子湯可能通過影響分裂原激活的蛋白激酶信號傳遞途徑而發(fā)揮治療作用。王長宏等[28]研究發(fā)現(xiàn)六君子湯可激發(fā)體內(nèi)合成和釋放內(nèi)源性表皮生長因子（EGF）、 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-琢），促進胃黏膜的修復與重建，保持胃黏膜的完整性。畢珺輝等[29]通過對香砂六君子湯及其拆方對脾虛胃潰瘍模型大鼠的作用機制進行探討， 實驗結(jié)果顯示該方可通過抑制體內(nèi)脂質(zhì)過氧化和減少氧自由基對胃黏膜的損傷發(fā)揮抗?jié)冏饔?。陳宇寧等[30]通過對參苓白術散對乙酸誘導大鼠胃潰瘍的機制進行研究，結(jié)果顯示參苓白術散能改善乙酸誘導的大鼠胃潰瘍病理修復，減少潰瘍面積，增加動物的飲食，增強動物的活動度，減少腫瘤壞死因子（TNF-琢）表達，減少胃載膜損傷的“攻擊因子”，保護胃載膜損傷。

本研究通過對四君子湯類方治療消化性潰瘍的相關文獻進行檢索，初步檢索出了821 篇文獻，經(jīng)過仔細篩查，最終納入了22 項RCTs。納入的RCTs 均采用了正確的隨機化方法。 本Meta 分析結(jié)果顯示：在臨床總有效率方面， 單用中藥組治療消化性潰瘍的療效是對照組的3.04 倍，中西醫(yī)結(jié)合治療消化性潰瘍的療效是對照組3.68 倍。在Hp 根除率方面，香砂六君子湯聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍的療效是對照組4.59 倍。 在復發(fā)率方面，隨訪6 個月后的潰瘍復發(fā)率低于對照組（OR=0.24，95%CI 0.13～0.42，P＜0.000 01）， 隨訪1 年后的潰瘍復發(fā)率低于對照組（OR= 0.27，95%CI 0.16～0.45，P＜0.000 01）。 在不良反應發(fā)生率方面， 治療組的不良反應事件發(fā)生率低于對照組（OR=0.32，95%CI 0.21～0.50，P＜0.000 01）。同時對納入的文獻進行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析， 結(jié)果顯示上述Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)健且較為可靠。

根據(jù)以上Meta 分析結(jié)果，本研究可以發(fā)現(xiàn)：在臨床療效方面， 單用四君子湯類方治療消化性潰瘍較西藥治療可能更具優(yōu)勢；與單純西藥治療相比，四君子湯或香砂六君子湯聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍可能更具優(yōu)勢， 參苓白術散聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍的優(yōu)勢不顯著。在根除Hp 方面，香砂六君湯聯(lián)合西藥治療對比單純西藥治療更具優(yōu)勢。 通過對治療后6 個月、1 年進行隨訪的研究進行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，中藥治療組更能減少潰瘍復發(fā)率。在不良反應方面，兩組均未見嚴重不良事件發(fā)生， 但就總體不良事件發(fā)生率來說， 四君子類方或可降低西藥不良反應事件發(fā)生的風險。

本Meta 分析存在以下局限性：（1）所有文獻為中文文獻，未對灰色文獻進行檢索，因此本研究存在發(fā)表偏倚的可能性；（2）多數(shù)研究未說明分配隱藏情況， 所有研究未提及盲法， 可能出現(xiàn)選擇性偏倚可能；（3）本研究的中藥治療組涉及四君子湯、香砂六君子湯、 參苓白術散， 加減的藥物種類和劑量不相同， 對照組所使用常規(guī)西藥治療藥物亦存在差別；（4） 四君子湯及參苓白術散的RCTs 數(shù)量較少；（5）消化性潰瘍的發(fā)病主要與Hp 感染相關，針對Hp 根除的研究過少；（6） 各研究的臨床療效標準不盡相同?？傮w而言，中醫(yī)藥治療消化性潰瘍臨床試驗的方法學質(zhì)量有待進一步提高， 評價中醫(yī)藥治療消化性潰瘍的療效尚需要嚴格設計的、 大樣本的雙盲隨機安慰劑對照試驗。