烏靈膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后失眠療效觀察*

劉立斌，張 雷，吳 妍，李 影，王培蕊

（1. 北京市大興區(qū)人民醫(yī)院，北京 102600； 2. 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100144）

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞致使血液無法流入大腦引起的腦組織損傷［1］。大部分腦卒中患者會(huì)遺留一部分并發(fā)癥，影響康復(fù)。腦卒中后失眠是指患者腦卒中后發(fā)生的睡眠障礙，是腦卒中的常見并發(fā)癥［2］。既往研究顯示，腦卒中后失眠會(huì)影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、獨(dú)立生活能力及認(rèn)知水平，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加致殘率、自殺率及死亡率［3］。右佐匹克隆為非苯二氮類催眠藥，可有效改善睡眠障礙，但療效一般，且長(zhǎng)期服用副作用較多，影響治療依從性［4］。中醫(yī)認(rèn)為，腦卒中后失眠屬“中風(fēng)”之“不寐”“鼾眠”范疇，基本病機(jī)為陰陽失調(diào)、氣血逆亂上沖犯腦，治則為“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”［5］。烏靈膠囊是臨床常用于輔助治療失眠的藥物，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神功效［6］。本研究中探討了烏靈膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后失眠的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦MRI 和CT 等影像學(xué)證實(shí)；失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》［7］，臨床表現(xiàn)為失眠，且每周出現(xiàn)3 次以上，持續(xù)1 個(gè)月；無研究用藥禁忌證；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）［8］＜15 分；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）［9］≥7 分。所有患者簽署知情同意書，研究方案通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):腦卒中后伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙、認(rèn)知障礙；腦卒中前已有失眠癥狀；病情不穩(wěn)定或伴有臟器嚴(yán)重?fù)p害；無法配合本研究治療；因其他疾病或用藥導(dǎo)致的睡眠障礙；合并癲癇發(fā)作。

病例選擇與分組:選取北京市大興區(qū)人民醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的腦卒中后失眠患者104 例，根據(jù)亂數(shù)表法將患者分為研究組和對(duì)照組，各52 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝52）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝52）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)治療，包括常規(guī)擴(kuò)血管、降顱壓、改善腦細(xì)胞代謝、糾正水電解質(zhì)等，在此基礎(chǔ)上口服右佐匹克隆片（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120001，規(guī)格為每片3 mg），每次3 mg，每日1 次。研究組患者加用烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990048，規(guī)格為每粒0.33 g），每次3 粒，每日3 次。兩組患者均連續(xù)治療2 個(gè)月，治療期間遵醫(yī)囑用藥，未自行加用其他安眠藥物。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)［10］

觀察指標(biāo):記錄治療2 個(gè)月后的臨床療效。分別于治療前、治療2 個(gè)月后采用PSQI 評(píng)價(jià)睡眠障礙程度，包括睡眠效率、白天功能障礙、睡眠質(zhì)量、催眠藥物、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、睡眠潛伏期7 個(gè)評(píng)估因子。每個(gè)因子按0 ～3 分評(píng)分，總分21 分，分?jǐn)?shù)越高表明睡眠質(zhì)量越差。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。抽取患者治療前、治療2 個(gè)月后清晨空腹靜脈血各5 mL。離心半徑為13 cm，5 100 r/min 離心10 min，取上清液，待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平，采用高效液相-電化學(xué)檢測(cè)器檢測(cè)血清5 -羥色胺（5 -HT）水平，嚴(yán)格按試劑盒（深圳晶美生物科技有限公司）說明書操作。

療效判定:痊愈，睡眠程度較深，睡眠時(shí)間恢復(fù)正常，睡醒后精力充沛；顯效，睡眠程度、睡眠質(zhì)量均明顯改善；有效，失眠現(xiàn)象有所緩解；無效，失眠現(xiàn)象未見改善甚至加重?？傆行榍叭?xiàng)之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以± s 表示，行t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4。治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)口干、嗜睡各1 例，腹瀉、惡心各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%（6/52）；研究組出現(xiàn)口干、腹瀉各2 例，嗜睡1 例，惡心3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%（8/52）。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.330，P ＝0.566）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝52］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝52］

表3 兩組患者腦卒中后失眠改善情況評(píng)分比較（± s，分，n ＝52）Tab.3 Comparison of improvement of insomnia after stroke between the two groups（± s，point，n ＝52）

表3 兩組患者腦卒中后失眠改善情況評(píng)分比較（± s，分，n ＝52）Tab.3 Comparison of improvement of insomnia after stroke between the two groups（± s，point，n ＝52）

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05。Note:Compared with those in the control group，*P ＜0.05.

時(shí)間治療前治療2 個(gè)月后t 值P 值治療前治療2 個(gè)月后t 值P 值睡眠質(zhì)量2.43±0.12 1.52±0.14 35.588 0.000 2.39±0.15 1.08±0.17*41.667 0.000白天功能障礙2.01±0.23 1.69±0.15 8.404 0.000 2.06±0.12 1.18±0.17*30.496 0.000睡眠時(shí)間2.13±0.23 1.64±0.17 12.354 0.000 2.17±0.15 1.13±0.16*34.195 0.000睡眠效率2.04±0.18 1.53±0.15 15.696 0.000 2.08±0.19 1.09±0.26*22.169 0.000催眠藥物2.29±0.12 1.74±0.13 22.418 0.000 2.23±0.15 1.24±0.19*29.491 0.000睡眠障礙1.98±0.23 1.59±0.22 8.836 0.000 1.93±0.25 1.17±0.25*15.501 0.000睡眠潛伏期1.93±0.26 1.46±0.12 11.836 0.000 1.89±0.17 0.97±0.18*26.795 0.000組別對(duì)照組研究組

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（± s，ng/mL，n ＝52）Tab.4 Comparison of related serological markers between the two groups（± s，ng/mL，n ＝52）

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（± s，ng/mL，n ＝52）Tab.4 Comparison of related serological markers between the two groups（± s，ng/mL，n ＝52）

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05。Note:Compared with those before treatment，*P ＜0.05.

5-HT BDNF對(duì)照組研究組t 值P 值治療前81.27±9.32 83.31±10.36 1.056 0.294治療2 個(gè)月后102.99±10.26*123.86±11.24*9.889 0.000治療前22.21±4.35 23.28±5.42 1.110 0.270治療2 個(gè)月后31.85±4.32*43.59±5.34*12.325 0.000組別

3 討論

患者失眠的程度與腦卒中的病性、病變部位、程度等密切相關(guān)，若未能及時(shí)治療，不僅影響患者身心健康及生活質(zhì)量，還影響后續(xù)神經(jīng)功能恢復(fù)［11］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，夜寐不安主要是由陰陽不和、臟腑損傷所致，病因在于氣血虧虛、肝腎不足，最終導(dǎo)致大腦失養(yǎng)，出現(xiàn)失眠健忘、精神恍惚的癥狀，臨床治療主張以活血化瘀、補(bǔ)氣通絡(luò)、調(diào)和陰陽為主［12］。烏靈膠囊由從烏靈菌中分離獲得的菌絲體精制加工所得，具有養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎健腦之功效［13］。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療的臨床總有效率、PSQI 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組?？梢姡瑸蹯`膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后失眠可進(jìn)一步提高療效。右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋異構(gòu)體，主要通過作用于苯二氮類-γ-氨基丁酸受體復(fù)合物特異的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮改善睡眠的作用。烏靈膠囊的主要成分為腺苷、鳥苷等，可通過增加γ-氨基丁酸的合成量來增強(qiáng)相關(guān)受體的活性，起到安眠作用，同時(shí)還可通過改善腦組織對(duì)興奮神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的通透性，維持大腦正常的生理活動(dòng)［14］。失眠的發(fā)生與腦內(nèi)睡眠覺醒系統(tǒng)紊亂關(guān)系密切，而5-HT和BDNF 等神經(jīng)遞質(zhì)則可有效調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠節(jié)律［15］。當(dāng)機(jī)體存在腦卒中時(shí)，5-HT 和BDNF 的分泌及其作用均受到嚴(yán)重影響，引起失眠，只有當(dāng)血清中相關(guān)遞質(zhì)數(shù)量充足時(shí)才可正常入睡。提示血清5-HT 和BDNF 水平也可間接反映用藥治療后的有效性。本研究中，兩組患者治療2 個(gè)月后的血清5-HT 和BDNF 水平均升高，提示烏靈膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后失眠效果更佳?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，烏靈膠囊具有調(diào)節(jié)免疫功能和內(nèi)分泌、抗焦慮和抗抑郁等藥理作用［16］。動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，烏靈膠囊可通過升高小鼠腦組織乙?；M蛋白含量，改善相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)［17］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，可見烏靈膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療安全性較好。

綜上所述，烏靈膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后失眠，療效確切，可有效改善臨床癥狀，升高患者的血清5-HT 和BDNF 水平，且安全性較好。