白術(shù)和胃方治療阿片相關(guān)性便秘的療效觀察及對IL-6、TRPV1的影響

陶智會(huì)，仝 欣，徐蔚杰，周之毅，靳永杰，李 敏，于小偉

(1上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科·上海 201899；2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科·上海 200003)

阿片類藥物作為最常用的中-重度癌痛鎮(zhèn)痛藥物[1-3]，雖然總體安全有效，但在有效控制癌痛的同時(shí)，常伴有惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、精神錯(cuò)亂、尿潴留等諸多毒副作用，其中便秘是最為常見，發(fā)生率高達(dá)90%～100%[4]。臨床上稱之為阿片類藥物相關(guān)性便秘(opioid induced constipation，OIC)。臨床發(fā)現(xiàn)OIC會(huì)持續(xù)存在于用藥的全過程中，并隨藥物劑量増加，程度隨之加重，明顯制約了阿片類藥物的有效使用[5]，嚴(yán)重影響癌痛患者生活質(zhì)量及治療效果。使用瀉劑治療OIC，療效并不令人滿意，另外滲透性瀉劑、潤滑性瀉藥、鹽類或刺激性瀉藥也具有如腹泄、腹痛及加重便秘等不良反應(yīng)，而且療效難以持久[6-8]。因此，發(fā)現(xiàn)一種能夠治療阿片相關(guān)性便秘藥物顯得格外重要。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，以李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》之“白術(shù)和胃丸”化裁的白術(shù)和胃方治療阿片相關(guān)性便秘具有較好的臨床效果。本文臨床以白術(shù)和胃方口服治療阿片相關(guān)性便秘患者，觀察其臨床療效及對血清相關(guān)因子的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源為2017年10月—2019年12月上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科住院及門診、專家門診病人，共72例，均符合阿片相關(guān)性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各36例，脫落患者2例(治療組：疾病進(jìn)展出現(xiàn)腸梗阻1例；拒服中藥1例)；對照組：剔除1例(長期服用比沙可啶1例)，最終完成病例69例。所有患者簽署知情同意書。一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬脾虛津虧型。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年美國胃腸病委員會(huì)(AGA)發(fā)布的功能性便秘羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 口服鹽酸羥考酮緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片或使用芬太尼透皮貼劑外貼止痛治療≥1 周，出現(xiàn)便秘的患者；符合羅馬IV功能性便秘相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75 歲；KPS評分≥60分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；能充分理解本研究的情況并自愿簽署知情同意書。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；2)因腸道器質(zhì)性病變導(dǎo)致腸道狹窄或因腸梗阻引起便秘者；3)合并嚴(yán)重的心、腎、肝功能障礙，血液系統(tǒng)疾病及精神疾病患者；4)妊娠及哺乳期婦女；5)未按計(jì)劃執(zhí)行治療者；6)治療過程中自動(dòng)退出或發(fā)生意外情況不能堅(jiān)持者；7)試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或特殊生理變化，不接受試驗(yàn)，并計(jì)入不良反應(yīng)。

2 方法

2.1 治療方法 對照組予杜密克(乳果糖，荷蘭雅培制藥公司 批準(zhǔn)文號(hào)：H20110266)15 mL/次， 每日3 次口服，共14 d。治療組予口服白術(shù)和胃方：生白術(shù)60 g、半夏12 g、厚樸12 g、陳皮12 g、黨參15 g、炙甘草6 g、枳實(shí)30 g、檳榔15 g、生姜9 g、知母9 g，每日1 劑，由本院制劑室代煎，每劑400 mL，分兩次口服，每次200 mL，早晚餐后半小時(shí)溫服；14 d為1 個(gè)療程。治療期間囑患者保持樂觀的情緒，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，多吃蔬菜瓜果等富含纖維素的食品，少吃煎炸油膩的食物。服用杜密克或白術(shù)和胃方失敗者予比沙可啶(1片口服)/甘油灌腸劑200 mL灌腸行解救性治療。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性便秘中醫(yī)診療共識(shí)意見》[11]制定：癥狀消失為痊愈，癥狀改善百分率≥80%為顯效，50%≤癥狀改善<80%為有效，癥狀改善<50%為無效，癥狀改善百分率負(fù)值時(shí)為惡化。癥狀改善百分率=[治療前后總積分差/治療前總積分]×100%。

2.3 觀察指標(biāo) 1)腸功能指數(shù)(BFI)、Bristol糞便性狀評分(BSFS)[12]。2)KPS評分：以Karmofsky(KPS)行為狀況評分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，在治療前及治療結(jié)束時(shí)均予評分，評價(jià)生活質(zhì)量改善情況。3)便秘中醫(yī)證候積分：排便頻率、糞便性狀、排便無力程度等主癥根據(jù)嚴(yán)重程度分別記為0、2、4、6分，納呆、腹脹、口干少津、乏力、手足心熱、心煩少寐等次癥根據(jù)嚴(yán)重程度記為0、1、2、3分，舌脈未計(jì)分。4)血清TRPV1、IL-6、IL-12檢測：治療前后抽取患者空腹靜脈血，離心后保存血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑購買自格微生物科技(上海)有限公司。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，定性資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率(88.2%)顯著高于對照組(65.7%)(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者療效比較(例)

3.2 兩組患者治療前后便秘腸功能指數(shù)(BFI)、Bristol糞便性狀評分(BSFS)比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后BFI、BSFS評分比較分)

3.3 兩組患者治療前后KPS評分比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較分)

3.4 兩組患者治療前后主、次癥和中醫(yī)證候總積分比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后主、次癥和中醫(yī)證候總積分比較分)

3.5 兩組患者治療前后血清TRPV1、IL6、IL-12水平比較 見表6。

表6 兩組患者治療前后血清TRPV1、IL6水平比較

4 討論

阿片類藥物源于罌粟堿及其衍生物，具有辛溫燥烈之性，久用可耗氣傷津；而腫瘤患者，或久病正虛邪戀,精氣虧虛，或年老體虛,脾腎不足，或放化療后脾胃受損兼有熱毒留戀，臨床可見氣虛、津虧、陰虛、血虛、血瘀、氣滯、熱毒蘊(yùn)結(jié)等虛實(shí)錯(cuò)雜的病理表現(xiàn)，再行服用溫燥之劑，更易耗傷津液，而多發(fā)便秘。阿片藥物所致便秘病機(jī)在于氣機(jī)升降出入失常，脾虛則無力運(yùn)化水濕，清氣不升，濁氣不降，腸道發(fā)生壅滯?！夺t(yī)經(jīng)溯洄集·小便原委論》“水者氣之子也，氣者水之母。氣行則水行，氣滯則水滯”，一者脾虛無力運(yùn)化，導(dǎo)致難以行水，二者燥熱傷津，無水所行，導(dǎo)致大便干結(jié)難下。由此可見，氣虛、氣滯致使津液的停滯，加之燥熱內(nèi)盛，陰虛津虧等而無津液之潤養(yǎng)，必進(jìn)一步加重阿片類藥物所致便秘的癥狀[13-16]。故此，本病屬虛實(shí)夾雜，治療應(yīng)益氣行氣通腑。

李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》之白術(shù)和胃丸恰合本病病機(jī)?！鞍仔g(shù)和胃丸治久病厭厭不食，而臟腑或結(jié)或溏，此胃氣虛弱也，常服則和中理氣，消痰祛濕，和脾胃，行飲食”；可見白術(shù)和胃丸具有健脾和胃、理氣化濕，雙向調(diào)理胃腸功能的作用，切中OIC之虛實(shí)夾雜、脾虛津虧之病機(jī)。從傳統(tǒng)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來講，其組方中生白術(shù)為補(bǔ)虛藥，《溫病條辨》云：“以補(bǔ)藥之體，作瀉藥之用”，生白術(shù)具有補(bǔ)脾益氣、燥濕行水之功，行水則促進(jìn)津液輸布，水行當(dāng)行之處則大便得潤，其用于通便作用可見于《傷寒論》桂枝附子湯證中：“若其人大便硬，小便自利者，去桂枝加白術(shù)湯主之?！狈街兄赜脼榫?，以“增水行舟”；枳實(shí)理氣解郁、泄熱破結(jié)；厚樸行氣寬中、燥濕除脹；陳皮健脾和胃、行氣調(diào)中、降逆化痰；三者共奏行氣寬中、調(diào)暢肝胃氣機(jī)的作用，三者共為臣藥；黨參益氣健脾，養(yǎng)血生津；半夏燥濕化痰，消痞散結(jié)；檳榔降氣行滯，行水破積滯，三者為佐藥以增強(qiáng)君藥及臣藥的健脾益氣，行水導(dǎo)滯作用；炙甘草為佐使，入脾胃二經(jīng)，具有補(bǔ)脾和胃、緩急止痛，清熱解毒，調(diào)和藥性之功；在原方的基礎(chǔ)上知母滋陰潤燥、清熱潤腸；生姜護(hù)胃調(diào)中化裁為白術(shù)和胃方。全方合用具有健脾增津、潤燥行滯、調(diào)節(jié)胃腸功能的功用，切合阿片相關(guān)性便秘之脾虛失、津氣虧虛之病機(jī)。

IL-6與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，腫瘤誘導(dǎo)機(jī)體IL-6表達(dá)，同時(shí)IL-6的作為血管形成因子及促炎因子可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，有研究顯示IL-6是引起疼痛的重要介質(zhì)及導(dǎo)致便秘的相關(guān)炎癥因子[17]。TRPV1在體內(nèi)廣泛分布,是疼痛傳入的重要離子通道，作為多種疼痛刺激的整合器，參與痛覺的傳遞和調(diào)節(jié)，在內(nèi)臟痛中起十分重要作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)和胃方在治療阿片相關(guān)性便秘中，對IL-6、TRPV1均具有一定的調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞水平均較治療前有所下降，進(jìn)而可假設(shè)，癌痛及OIC的發(fā)生可能與多種炎性因子釋放細(xì)胞介質(zhì)及免疫調(diào)控失衡有關(guān)，中醫(yī)藥可能通過調(diào)控TRPV1或相關(guān)炎癥因子改善癌痛及相關(guān)OIC的發(fā)生。

綜上所述，白術(shù)和胃方經(jīng)化裁可進(jìn)一步拓展了其臨床應(yīng)用，切中OIC之病機(jī)，在治療中可進(jìn)一步提高患者健康狀況，改善腸功能指數(shù)，提高Bristol糞便性狀評分。在治療納呆、腹脹、口干少津、心煩少寐等中醫(yī)脾虛津虧證候方面具有一定的臨床優(yōu)勢，其治療機(jī)制可能與調(diào)控相關(guān)細(xì)胞炎性因子及相關(guān)疼痛介質(zhì)有關(guān)，值進(jìn)一步研究與推廣。