小劑量多巴胺和多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的臨床療效研究

陳尊，劉芳，鄧健

本研究價(jià)值：

本研究突破了新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓糾正酸中毒、降低肺動(dòng)脈壓、維持體循環(huán)壓力等常規(guī)治療方式，采用小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒，并與單純高頻振蕩通氣治療進(jìn)行了對(duì)比，明確了小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒的療效，為該治療方式在新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒中的應(yīng)用及推廣奠定了理論基礎(chǔ)，同時(shí)為新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的治療提供了新的思路與途徑。

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓為兒科常見病，其主要是指多種因素促使患兒肺血管阻力持續(xù)性升高，致使患兒肺動(dòng)脈壓明顯高于體循環(huán)動(dòng)脈壓，從而使胎兒型循環(huán)過渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙，心房或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液出現(xiàn)右向左分流現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)呼吸困難、嚴(yán)重缺氧、全身青紫、嚴(yán)重低氧血癥等現(xiàn)象，對(duì)患兒健康及生命安全的威脅極大［1-3］。該病多見于足月兒及過期產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒相對(duì)少見。新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓是導(dǎo)致患兒死亡的一項(xiàng)重要因素，有數(shù)據(jù)顯示，美國新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率可達(dá)5‰左右，而我國新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率則為0.19%左右，且新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的致死率為4%～33%，并呈現(xiàn)明顯升高趨勢，因而其對(duì)新生兒健康及安全的威脅不容小覷［4］。既往臨床上通常將糾正酸中毒、降低肺動(dòng)脈壓、維持體循環(huán)壓力等作為治療該病的關(guān)鍵，但其效果并不理想［5］。因而探尋一種有效治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的方法尤為重要。高頻振蕩通氣為當(dāng)前臨床上治療該病常用的治療方式，但單純采用該方式治療效果尚不理想。隨著研究的深入，臨床上逐漸發(fā)現(xiàn)將高頻振蕩通氣與藥物聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高治療效果。為此，本研究就小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的臨床療效進(jìn)行了分析，以為臨床治療提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取深圳市福田區(qū)婦幼保健院2016年1月—2019年1月收治的新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒70例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診，且胸部X線檢查可見心臟增大現(xiàn)象；（3）出生后12 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、全身青紫等癥狀，予以高濃度吸氧治療后癥狀無明顯改善；（4）家屬知曉本研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺炎、血液系統(tǒng)疾病及其他呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓者；（3）伴有先天性肺動(dòng)脈瓣狹窄及心律失常者；（4）伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；（5）對(duì)本研究所用藥物不耐受者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組，各35例。對(duì)照組中，男18例，女17例；日齡3～7 d，平均（4.8±0.3）d；胎齡 37～41周，平均（38.7±3.2）周；體質(zhì)量 2.5～4.1 kg，平均（3.0±0.4）kg；順產(chǎn)19例，剖宮產(chǎn)16例。觀察組中，男17例，女18例；日齡3～6 d，平均（4.9±0.4）d；胎齡37～42周，平均（38.9±3.4）周；體質(zhì)量 2.6～4.2 kg，平均（3.1±0.5）kg；順產(chǎn)18例，剖宮產(chǎn)17例。兩組性別（χ2=0.057，P=0.811）、日齡（t=1.183，P=0.241）、胎齡（t=0.253，P=0.801）、體質(zhì)量（t=0.924，P=0.359）、分娩方式（χ2=0.057，P=0.811）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)深圳市福田區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均行常規(guī)治療，包括機(jī)械通氣、維持酸堿平衡、維持電解質(zhì)平衡、抗感染、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)液等；治療無效者，可予以枸櫞酸西地那非片治療，以降低肺動(dòng)脈高壓。

對(duì)照組患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行高頻振蕩通氣治療，儀器選用VN500型高頻振蕩呼吸機(jī)，參數(shù)設(shè)置：振蕩幅度以患兒胸廓出現(xiàn)明顯振動(dòng)為宜，通?？刂圃?.90～3.90 kPa，振蕩頻率為8～15 Hz，平均氣道壓為1.20～1.36 kPa，吸氧濃度為35%～95%，呼吸時(shí)間設(shè)置為0.3～0.4 s。

觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注，即予以患兒鹽酸多巴胺（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020706）2～5 μg·kg-1·min-1和鹽酸多巴酚丁胺（生產(chǎn)廠家：上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021904）5 μg·kg-1·min-1靜脈滴注 24 h。

兩組均以1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 評(píng)價(jià)并比較兩組患兒臨床療效，其中痊愈為治療后患兒各項(xiàng)臨床癥狀（青紫、呻吟、氣促等）均消失，患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺動(dòng)脈收縮壓均恢復(fù)至參考范圍；有效為經(jīng)治療患兒各項(xiàng)臨床癥狀均明顯改善，同時(shí)血?dú)夥治鲋笜?biāo)與肺動(dòng)脈收縮壓均有所好轉(zhuǎn)；無效為經(jīng)治療患兒各項(xiàng)臨床癥狀、血?dú)夥治鲋笜?biāo)等均無明顯好轉(zhuǎn)，甚至惡化。

1.3.2 血?dú)夥治鲋笜?biāo) 分別于治療前、治療后采集兩組患兒清晨空腹靜脈血5 ml，采用ABL-520血?dú)夥治鰞x檢測血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2），嚴(yán)格按照相關(guān)說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP） 分別于治療前、治療后采集兩組患兒清晨空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血漿BNP，采用免疫透射比濁法檢測CRP，儀器選用Selectra E全自動(dòng)生化分析儀，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 呼吸機(jī)使用時(shí)間、肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP） 統(tǒng)計(jì)兩組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間。由同一名具有資深經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生分別于治療前、治療后采用Bernoulli方程測定兩組患兒PASP。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.657，P=0.008），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 兩組患兒治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 兩組患兒治療前PaO2、SaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患兒治療后PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups before and after treatment

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，SaO2=動(dòng)脈血氧飽和度，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) PaO2（mm Hg） SaO2（%） PaCO2（mm Hg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 29.6±2.8 55.9±6.0 55.2±4.1 73.8±8.3 65.6±5.7 48.3±3.2觀察組 35 29.8±2.9 88.6±8.4 55.0±3.9 92.9±7.9 65.9±6.0 35.9±3.0 t值 0.294 18.741 0.209 9.861 0.214 16.725 P值 0.770 ＜0.001 0.835 ＜0.001 0.831 ＜0.001

2.3 兩組患兒治療前后BNP、CRP比較 兩組患兒治療前BNP、CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患兒治療后BNP、CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后BNP、CRP比較（±s）Table 3 Comparison of BNP and CRP between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后BNP、CRP比較（±s）Table 3 Comparison of BNP and CRP between the two groups before and after treatment

注：BNP=腦鈉肽，CRP=C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) BNP（μg/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 1.2±0.3 0.8±0.2 9.3±1.2 5.8±1.0觀察組 35 1.2±0.2 0.5±0.1 9.2±1.1 3.0±0.4 t值 0 7.937 0.363 15.380 P值 1.000 ＜0.001 0.717 ＜0.001

2.4 兩組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間及治療前后PASP比較 觀察組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間短于對(duì)照組，治療后PASP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒治療前PASP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間及治療前后PASP比較（±s）Table 4 Comparison of ventilator use time and PASP before and after treatment between the two groups

表4 兩組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間及治療前后PASP比較（±s）Table 4 Comparison of ventilator use time and PASP before and after treatment between the two groups

注：PASP=肺動(dòng)脈收縮壓

組別 例數(shù) 呼吸機(jī)使用時(shí)間（h）PASP（mm Hg）治療前 治療后對(duì)照組 35 131.2±8.2 67.5±5.2 39.9±3.6觀察組 35 92.8±4.0 67.3±5.0 27.8±2.0 t值 24.900 0.164 17.382 P值 ＜0.001 0.870 ＜0.001

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組中，出現(xiàn)血壓升高1例，胃腸脹氣1例，心率加快1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%（3/35）；對(duì)照組中，出現(xiàn)口咽干燥現(xiàn)象1例，胃腸脹氣1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%（2/35）；兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0，P=1.000）。

3 討論

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓為臨床常見病，其在臨床上的發(fā)生率較高，發(fā)病后患兒多伴有全身發(fā)紺、呼吸急促、低氧血癥等癥狀；同時(shí)該病還具有較高的致死率，嚴(yán)重威脅患兒健康與安全［7-8］。目前臨床上通常將盡快糾正患兒酸中毒及低氧血癥，同時(shí)降低氣道阻力、改善血液循環(huán)及肺順應(yīng)性作為治療該病的關(guān)鍵［5］。而機(jī)械通氣則為臨床上治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的常用手段，其在改善患兒低氧血癥、堿化血液、促進(jìn)患兒肺血管擴(kuò)張方面有重要意義［9-10］。然而，常頻通氣效果尚不理想，難以有效改善新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒高碳酸血癥、低氧血癥等癥狀。隨著研究的深入，臨床上逐漸將高頻振蕩通氣應(yīng)用于新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的治療中，該治療方式能夠通過較少的潮氣量及較高的頻率對(duì)彌散對(duì)流產(chǎn)生刺激作用，從而可達(dá)到加速肺組織氣體交換、減少因呼吸機(jī)使用而引發(fā)的肺部損傷現(xiàn)象，對(duì)改善患兒高碳酸血癥、低氧血癥等有重要意義，且有利于改善患兒氧合及肺循環(huán)壓力，進(jìn)而可達(dá)到改善通氣效率及患兒病情的效果。然而，單純予以患兒高頻振蕩通氣治療仍具有一定的局限性，部分患兒治療后未取得理想效果［11-12］。故臨床上仍需探究更為理想的治療方式。近年來，臨床上逐漸認(rèn)識(shí)到予以患兒高頻振蕩通氣聯(lián)合適當(dāng)劑量的藥物治療能夠進(jìn)一步改善患兒病情，是提高新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒治療效果的關(guān)鍵［13］。而多巴胺在改善患兒機(jī)體微循環(huán)及促進(jìn)患兒血管擴(kuò)張、增加患兒心臟血流量方面則能夠發(fā)揮積極作用，同時(shí)還對(duì)降低患兒缺氧癥狀有重要意義。有學(xué)者指出，在予以新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒人工通氣、維持酸堿平衡及水電解質(zhì)平衡的基礎(chǔ)上配合鹽酸多巴胺靜脈泵注能夠進(jìn)一步改善患兒血漿BNP水平［14］?；诖?，本研究在高頻振蕩通氣的基礎(chǔ)上同時(shí)配合小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注對(duì)新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示該治療方式可有效治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒。分析其原因，小劑量多巴胺的應(yīng)用能夠有效擴(kuò)張患兒腎、肺血管，有利于促進(jìn)血流量的提高，并可促進(jìn)小血管擴(kuò)張、降低氣道阻力，對(duì)促進(jìn)患兒血液循環(huán)狀況的改善、減少因缺氧而引發(fā)的器官損傷有重要作用［15］。而多巴酚丁胺能夠在一定程度上對(duì)患兒肺動(dòng)脈高壓情況進(jìn)行控制，對(duì)預(yù)防動(dòng)脈導(dǎo)管左向右分流、改善患兒機(jī)體缺氧癥狀作用顯著，從而可極大地促進(jìn)患兒恢復(fù)；將小劑量多巴胺與多巴酚丁胺靜脈滴注與高頻振蕩通氣聯(lián)合應(yīng)用于新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒的治療中可發(fā)揮協(xié)同作用，從而進(jìn)一步改善患兒血液循環(huán)狀況、提高血氧濃度、改善患兒機(jī)體缺氧狀況，進(jìn)而提高患兒治療效果，促進(jìn)患兒康復(fù)。

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒發(fā)病初期便可見心臟血流動(dòng)力學(xué)改變，同時(shí)患兒還伴有不同程度的心肌缺氧、細(xì)胞因子水平異常等現(xiàn)象。BNP為臨床上判定心力衰竭的一項(xiàng)重要標(biāo)志物，若患兒出現(xiàn)心肌缺氧癥狀，則極易造成右心室壓力負(fù)荷增大，促使BNP分泌量增多，BNP水平異常升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2、BNP、CRP、PASP低于對(duì)照組，呼吸機(jī)使用時(shí)間短于對(duì)照組；與張毓嫻等［16］研究結(jié)果一致，提示小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣可有效改善新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低BNP、CRP水平及肺動(dòng)脈壓，縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間。此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的安全性較好。

綜上所述，小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒的臨床療效確切，可有效改善患兒病情，促進(jìn)血?dú)夥治鲋笜?biāo)的恢復(fù)，降低BNP、CRP水平及肺動(dòng)脈壓，縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間，且有較好的安全性，可在臨床上推廣應(yīng)用。但本研究所選取的樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短，后續(xù)仍需開展更大樣本量、更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：陳尊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；陳尊、劉芳、鄧健進(jìn)行論文、英文的修訂。

本文無利益沖突。