貝前列素鈉聯(lián)合ARB治療糖尿病腎病的Meta分析

張馨心 楊 敏 白彝華 馬 麗

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)作為糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因[1]。現(xiàn)階段，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)因具有較好的降血壓及腎臟保護(hù)作用，被廣泛應(yīng)用于DKD的治療[2]。既往較多臨床研究表明前列腺素E1制劑(前列地爾)與ARB聯(lián)用能顯著改善糖尿病腎病患者尿蛋白及腎功能，但前列地爾為靜脈使用制劑，臨床使用相對受限[3～5]。近年來多項研究關(guān)注前列環(huán)素(prostacyclin, PGI2)類似物貝前列素鈉作為口服前列素類藥物在治療血管和腎臟疾病方面的臨床應(yīng)用[6，7]。目前通過檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)尚無貝前列素鈉聯(lián)合ARB治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評價文獻(xiàn)，本研究以此為基礎(chǔ)基于較大樣本量分析二者聯(lián)合治療DKD的療效及安全性，進(jìn)一步為DKD的治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索：檢索數(shù)據(jù)庫及臨床試驗注冊中心相關(guān)文獻(xiàn)。包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)；PubMed、Embase、The Cochrane Library、Ovid數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2020年9月3日。中文檢索詞包括：“糖尿病腎病”、“糖尿病性腎臟疾病”、“糖尿病性腎小球硬化癥”、“腎小球硬化癥”、“貝前列素”、“貝前列素鈉”、“前列環(huán)素類似物”、“血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑”、“沙坦”等，英文檢索詞包括：“diabetic nephropathies”、“diabetic kidney disease”、“Kimmelstiel-Wilson syndrome”、“diabetic glomerulosclerosis”、“beraprost”、“beraprost sodium”等，結(jié)合計算機(jī)及人工檢索。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隨機(jī)對照實驗。(2)研究對象：符合美國糖尿病協(xié)會或世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且尿白蛋白排泄率(UAER)超過20μg/min或尿微量白蛋白/肌酐(ACR)超過30mg/g以及經(jīng)臨床確診的DKD患者。(3)干預(yù)措施：基于常規(guī)降糖治療等基礎(chǔ)治療的前提下，對照組患者聯(lián)合ARB治療；實驗組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝前列素鈉片口服(40微克/次，1～3次/天)。(4)結(jié)局指標(biāo)：24hUAER、尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮、血清胱抑素、尿β2微球蛋白水平、不良反應(yīng)。

3.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照試驗設(shè)計；②重復(fù)文獻(xiàn)、綜述；③動物實驗；④數(shù)據(jù)不完整、干預(yù)措施或評價結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)。

4.文獻(xiàn)質(zhì)量評價：兩位研究者分別依據(jù)檢索策略獨立檢索文獻(xiàn)提取資料，按照Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具聯(lián)合改良Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[8，9]。評價過程若產(chǎn)生分歧，由另外兩位研究者協(xié)助判斷。包括隨機(jī)分配方法的選取、是否執(zhí)行分配隱藏與盲法、撤出與退出、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚。改良Jadad量表總分7分，低質(zhì)量研究分值≤3分，高質(zhì)量研究分值≥4分。

結(jié) 果

1.原始文獻(xiàn)一般情況與質(zhì)量評價：共檢索得到105篇符合標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)(中文55篇，英文50篇)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)59篇，進(jìn)一步閱讀文題及摘要初篩后得到26篇，經(jīng)全文閱讀最終確定納入15篇RCT研究用于Meta分析，文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1[10～24]。其中高質(zhì)量文獻(xiàn)7篇、低質(zhì)量文獻(xiàn)8篇。各項原始研究實驗組跟對照組間基線數(shù)據(jù)資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。原始研究一般情況詳見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價詳見表2。

表1 納入原始研究一般情況

表2 納入研究質(zhì)量評價

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.24hUAER水平：納入5篇文獻(xiàn)共454例患者[13，16，18，22，23]。各研究之間存在異質(zhì)性(I2=90%，P=0.000)，進(jìn)行敏感度分析考察異質(zhì)性來源可能與病程、ARB藥物、療程有關(guān)，以病程是否>8年、不同ARB藥物及療程是否超過2個月進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示以上因素對整體效應(yīng)量無顯著影響(P>0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。實驗組較對照組更能顯著降低24hUAER，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-30.74，95% CI：-43.03～-18.44，P=0.000)，詳見圖2。

圖2 貝前列素鈉聯(lián)合ARB對24h UAER的影響

3.尿微量白蛋白水平：納入5篇文獻(xiàn)共388例患者[12，14，16，20，22]。各研究之間存在異質(zhì)性(I2=97%，P=0.000)，進(jìn)行敏感度分析及亞組分析后結(jié)果顯示年齡及療程均對整體效應(yīng)量均無顯著影響(P>0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果表明實驗組較對照組更能顯著降低尿微量白蛋白，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-15.21，95% CI：-22.76～-7.65，P=0.000)，詳見圖3。

圖3 貝前列素鈉聯(lián)合ARB對尿微量白蛋白的影響

4.血肌酐水平：納入11篇文獻(xiàn)共953例患者[11，13～15，17～20，22～24]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明實驗組較對照組更能有效降低血肌酐水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-10.12，95% CI：-13.05～-7.18，P=0.03，P=0.000)。根據(jù)敏感度分析及以平均年齡、病程、ARB藥物、療程等為自變量，以效應(yīng)量為因變量進(jìn)行分析，提示除病程≥8年顯著影響效應(yīng)量(P=0.025)外，其余因素對合并效應(yīng)量均無顯著影響。故按病程進(jìn)行亞組分析，各亞組之間異質(zhì)性明顯采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明病程≥8年的患者(MD=-13.68，95% CI：-17.02～-10.35，P=0.000)相對于病程<8年患者(MD=-6.30，95% CI：-9.44～-3.16，P=0.000)兩藥聯(lián)合治療降血肌酐效果更為明顯，提示實驗組和對照組在降低血肌酐之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-9.36，95% CI：-12.33～-6.39，P=0.002)，且聯(lián)合治療對于病程較長患者降低血肌酐效果更為顯著，詳見圖4。

圖4 貝前列素鈉聯(lián)合ARB對血肌酐的影響

5.其他指標(biāo)：(1)尿素氮：共納入9項研究中的825例患者[11～13，15，17～19，23，24]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明實驗組較對照組更能降低尿素氮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.89，95% CI：-1.34～-0.44，P=0.000)。(2)血清胱抑素C：共納入5項研究中的344例患者[11，12，20，22，24]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明實驗組較對照組更能降低血清胱抑素C水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.32，95% CI：-0.62～-0.03，P=0.03)。(3)β2微球蛋白：共納入3項研究共計220例患者[6，10，14]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明兩組在降低β2微球蛋白效能之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.01，95% CI：-0.36～0.37，P=0.98)。

6.不良反應(yīng)：納入10篇文獻(xiàn)共885例患者[4～6，8～10，13，15～17]。各研究間同質(zhì)性較好(I2=12%，P=0.34)，使用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示在不良反應(yīng)方面兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.74，95% CI：0.40～1.35，P=0.33)。

7.發(fā)表偏倚：對血肌酐、尿素氮、不良反應(yīng)發(fā)生率繪制漏斗圖未見明顯不對稱，行Begg′s及Egger′s檢驗P均>0.05，考慮存在發(fā)表偏倚可能性較小。

討 論

PGI2屬于前列腺素家族，主要由內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞生成，具有較強的舒張血管及抗血小板聚集作用[25]。貝前列素鈉是一種結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定的PGI2類似物，存在半衰期較長、口服給藥方式便于臨床應(yīng)用等優(yōu)勢[26]。既往動物試驗及臨床研究表明貝前列素可能通過以下機(jī)制實現(xiàn)腎臟保護(hù)作用：①擴(kuò)張腎血管增加腎血流量、減輕血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐用}的收縮作用減輕糖尿病腎臟高灌注狀態(tài)[27]；②對血栓烷A2(TXA2)/PGI2穩(wěn)態(tài)的維持起重要作用，能抗血小板聚集、抑制微血栓產(chǎn)生等[25]；③通過與細(xì)胞膜表面G蛋白偶聯(lián)受體(IP受體)結(jié)合，使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)升高進(jìn)而激活蛋白激酶A(PKA)，經(jīng)IP-cAMP/PKA通路抑制糖尿病高糖狀態(tài)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad3蛋白途徑，減少腎臟系膜外基質(zhì)過度沉積，減輕腎臟纖維化[28]；④通過抑制活性氧簇的生成減輕腎臟氧化應(yīng)激[29]。目前研究表明，DKD患者腎小球血流動力學(xué)改變(如高灌注、高濾過)、氧化應(yīng)激、纖維化、微炎癥狀態(tài)等均為DKD發(fā)生、發(fā)展的重要因素[30]。

本研究通過Meta分析的方法對貝前列素鈉聯(lián)合ARB治療DKD，分別從UAER、尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮、β2微球蛋白、血清胱抑素C等方面進(jìn)行了療效評估，Meta分析結(jié)果表明聯(lián)合治療組患者在降低尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮、血清胱抑素C水平方面均優(yōu)于單用ARB治療組,提示貝前列素鈉聯(lián)合ARB治療能顯著減輕DKD患者尿蛋白及改善患者腎功能，且血肌酐水平的Meta分析表明，聯(lián)合治療對于糖尿病長病程(≥8年)的DKD患者仍有較好的降肌酐效果，表明聯(lián)合治療在降低血肌酐水平方面即使對非早期糖尿病患者仍有較好獲益。安全性評估方面兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率合并效應(yīng)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.33)，且各報道均無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，多為輕微頭痛、胃腸道癥狀等，提示在ARB治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉不會顯著增加不良反應(yīng)。

本研究納入的原始文獻(xiàn)多為國內(nèi)小樣本RCT研究，國外更多為貝前列素與安慰劑的RCT研究。最新的納入885例患者的亞洲多中心CASSIOPEIR(口服PGI2衍生物對亞洲慢性腎衰竭改善作用)研究表明雖然貝前列素鈉對CKD患者腎功能有改善作用且具有較好的安全性，但經(jīng)6個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)貝前列素鈉腎臟復(fù)合終點事件(血肌酐翻倍、進(jìn)展為ESRD等)的發(fā)生與安慰劑對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而未能得出針對CKD的貝前列素鈉治療推薦劑量及療程[6]。因此，再進(jìn)一步增加全球多中心協(xié)作、延長隨訪時間得出較為推薦的劑量及療程意見后，相信會有更多研究人員關(guān)注到貝前列素鈉與ARB聯(lián)用的臨床價值。本研究存在納入文獻(xiàn)糖尿病分型、DKD分期、隨機(jī)方法等研究實施措施描述不清、隨訪時間較短等不足。在進(jìn)行各效應(yīng)量合并過程中均呈現(xiàn)出較強的異質(zhì)性，進(jìn)行敏感度分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性與患者年齡、病程、ARB藥物及劑量、試驗對比療程等有顯著相關(guān)性。部分指標(biāo)因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少未進(jìn)一步行漏斗圖分析，不能排外發(fā)表偏倚及其他偏倚因素對后期整體結(jié)果造成的影響。根據(jù)目前相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)貝前列素鈉聯(lián)合ARB治療DKD有一定優(yōu)勢及較好的安全性，臨床上可以嘗試兩藥的聯(lián)合使用。但鑒于本研究仍存在諸多不足，需要開展大樣本量、高質(zhì)量、多中心、進(jìn)一步延長隨訪時間的RCT研究予以進(jìn)一步驗證。