腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)與主動脈弓鈣化的相關(guān)性分析

李 藝 丁國華

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)發(fā)生率和病死率均較高，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，給患者家庭和政府帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)是CKD終末期的腎臟替代治療方法，以腹膜為半透膜行透析液交換，清除患者血液中的毒素和多余的液體。心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是終末期腎病患者的主要死亡原因。除傳統(tǒng)因素外，其他因素如炎癥、氧化應(yīng)激和血管鈣化等參與CVD發(fā)病過程[2]。既往研究證實主動脈弓鈣化(aortic arch calcification, AAC)與透析患者的心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險增加有關(guān)[3]。微炎癥狀態(tài)是由非致病性微生物感染引起的溫和、緩慢、持久的免疫性炎性反應(yīng)，在CKD患者中較常見，參與貧血、營養(yǎng)不良和CVD的發(fā)生和發(fā)展[1]。目前對于PD患者微炎癥狀態(tài)與主動脈弓鈣化的相關(guān)研究較少，本研究對微炎癥標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)與AAC的關(guān)系進行探討，并分析微炎癥狀態(tài)的相關(guān)因素。

對象與方法

1.研究對象:選取2017年1月～2019年10月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科規(guī)律隨診的維持性腹膜透析患者行回顧性分析，入選患者PD時間≥3個月，病情穩(wěn)定，所需臨床資料完整，所有患者使用百特公司腹膜透析液治療，每日透析3～5次，換液6～10L。排除標(biāo)準：①未滿18歲；②惡性腫瘤史或妊娠，1個月內(nèi)發(fā)生過嚴重感染、肝功能異常、心功能不全或有手術(shù)及重大創(chuàng)傷者；③既往有主動脈手術(shù)如支架置入影響鈣化觀察者；④同時行血液透析者，或有腎移植病史者。

2.臨床資料收集:收集患者基本信息如性別、年齡、透析齡及高血壓、糖尿病等慢性病患病情況，記錄患者用藥史。收集患者入院后第1天空腹血指標(biāo)，包括血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板計數(shù)(platelets, PLT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、白蛋白(albumin, ALB)、肌酐(creatinine, Cr)、鈣(calcium, Ca)、校正鈣[corrected calcium, Ca(adj)]、鎂(magnesium, Mg)、磷(phosphorus, IP)、鈣磷乘積[Ca(adj)×IP]、總膽固醇(total cholesterol, TCh)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、預(yù)估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)，所有生化指標(biāo)均由武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科進行檢驗分析。胸部X線片評估是否存在主動脈弓鈣化：0級，無明顯鈣化；Ⅰ級，有小鈣化或薄鈣化；Ⅱ級，1個或多個增厚鈣化區(qū)域；Ⅲ級，環(huán)狀鈣化[4]。行腹膜平衡試驗并計算4h葡萄糖肌酐比值(dialysate/plasma creatinine, D/PCr)評估腹膜轉(zhuǎn)運功能。

3.分組標(biāo)準:根據(jù)是否存在主動脈弓鈣化分為無鈣化組(n=111)及鈣化組(n=42)。按照筆者醫(yī)院檢驗科hsCRP參考值范圍分組：hsCRP≤3mg/L為正常組(n=94)，hsCRP>3mg/L為微炎癥組(n=59)。

結(jié) 果

1.一般資料:153例患者中男性87例(56.86%)，患者平均年齡為49.0±13.6歲，透析齡3～96個月，合并高血壓141例(92.16%)，合并糖尿病20例(13.07%)，主動脈弓鈣化者42例(27.45%)，伴隨微炎癥狀態(tài)者59例(38.56%)。

2.鈣化組與非鈣化組一般情況及生化指標(biāo)比較:與無鈣化組比較，鈣化組年齡較大，hsCRP較高，舒張壓、Cr、IP、Ca(adj)×IP較低(P<0.05)，兩組其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般情況及生化指標(biāo)比較

3.主動脈弓鈣化相關(guān)分析:相關(guān)分析提示主動脈弓鈣化與年齡、hsCRP呈正相關(guān)，與舒張壓、Cr、IP、Ca(adj)×IP呈負相關(guān)(P<0.05)，與其他指標(biāo)均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，詳見表2。

表2 主動脈弓鈣化相關(guān)分析

4.主動脈弓鈣化危險因素分析:將糖尿病(未患病=0，患病=1)，高血壓(未患病=0，患病=1)，性別(女性=0，男性=1)，服藥情況(未服=0，服藥=1)賦值，其余指標(biāo)以原數(shù)值代入行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示年齡、舒張壓、PLT、Cr、IP、Ca(adj)×IP、LDL、hsCRP及eGFR為主動脈弓鈣化的危險因素，將上述指標(biāo)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(OR=1.096，95% CI:1.055～1.139，P<0.01)、hsCRP(OR=1.030，95% CI:1.002～1.060，P=0.039)為主動脈弓鈣化的獨立危險因素，詳見表3。

表3 主動脈弓鈣化與各指標(biāo)多因素Logistic回歸分析

5.微炎癥組與正常組一般情況及生化指標(biāo)比較:與正常組比較，微炎癥組年齡較大，合并主動脈弓鈣化比例較高，PLT及LDL較高，Ca及Ca(adj)較低(P<0.05)，其他資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 微炎癥組與正常組一般情況及生化指標(biāo)比較

6.hsCRP與各指標(biāo)相關(guān)分析:年齡、主動脈弓鈣化、PLT、ALP、LDL與hsCPR呈正相關(guān)，Ca、Ca(adj)及Ca(adj)×IP與hsCPR呈負相關(guān)(P<0.05)，其余指標(biāo)均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，詳見表5。

表5 hsCRP與各指標(biāo)相關(guān)分析

7.hsCRP升高危險因素分析:行單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、主動脈弓鈣化、PLT、Ca、Ca(adj)×IP、LDL為hsCRP升高的危險因素，將上述指標(biāo)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(OR=1.079，95% CI:1.046～1.112，P<0.01)、PLT(OR=1.008，95% CI:1.002～1.013，P=0.003)為hsCRP升高的獨立危險因素，詳見表6。

表6 hsCRP與各指標(biāo)多因素Logistic回歸分析

討 論

血管鈣化(vascular calcification, VC)是終末期腎病患者的常見并發(fā)癥，也是透析患者全因死亡和心血管死亡的獨立預(yù)測因子[5, 6]。既往研究提示，與無AAC的患者比較，AAC患者心血管病死率和全因病死率更高[3]。本研究中主動脈弓鈣化者占27.45%(42/153)，相關(guān)分析提示主動脈弓鈣化與年齡、hsCRP呈正相關(guān)，與舒張壓、Cr、IP、Ca(adj)×IP呈負相關(guān)。在接受PD的患者中，舒張壓與AAC呈負相關(guān)，這表明透析人群中的AAC與主動脈僵硬密切相關(guān)[5]。既往研究認為，高磷血癥是PD患者血管鈣化的危險因素，本研究表明AAC與IP水平呈負相關(guān)，且調(diào)整了年齡、hsCRP等因素后，IP水平并非AAC的獨立危險因素，不能說明IP是AAC的保護因素[7]。同時，較低的血清IP水平可能表明營養(yǎng)不良的狀態(tài)，這與炎癥有關(guān)，而炎癥是VC的危險因素[5]。鈣磷乘積反映鈣磷平衡狀態(tài)，負平衡促進骨礦物質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松，正平衡有利于鈣化的發(fā)生[8]。相關(guān)分析表明Ca(adj)×IP與hsCRP呈負相關(guān)，說明炎癥會影響鈣磷代謝，炎癥在鈣化中起到的作用可能比鈣磷代謝更加重要。

本研究中多因素Logistic回歸分析提示，年齡、hsCRP為主動脈弓鈣化的獨立危險因素。老齡化是VC的傳統(tǒng)危險因素，可以促進血管鈣化和炎癥。此外，從老年人和衰老的內(nèi)皮細胞中分離出的微泡鈣化相關(guān)蛋白水平較高，可促進血管內(nèi)皮細胞的鈣化[8, 9]。透析可導(dǎo)致正調(diào)節(jié)因子和負調(diào)節(jié)因子的失衡，促進VC的進展[6]。慢性炎癥參與了終末期腎病血管細胞成骨轉(zhuǎn)化，炎性細胞因子可以通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號促進血管平滑肌細胞鈣化。此外，炎癥促進內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞成骨基因表達和細胞因子的產(chǎn)生。因此，在炎癥刺激下，血管細胞表達或釋放許多骨形成調(diào)節(jié)因子和骨相關(guān)蛋白，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、骨鈣素、ALP和Ⅰ型膠原。相反，血管標(biāo)志物如α-平滑肌細胞和Ⅳ型膠原的表達減少，最終將血管細胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細胞。然而，炎癥狀態(tài)下鈣化血管成骨表型的確切機制還不完全清楚。有研究表明炎癥通過誘導(dǎo)血管成骨分化促進終末期腎臟病中VC的進展，這與雷帕霉素復(fù)合物靶點1通路的激活有關(guān)[10]。炎癥既可以促進VC，也是鈣化的結(jié)果。鈣化斑塊可以被巨噬細胞識別為危險相關(guān)分子模式，并觸發(fā)炎癥小體復(fù)合體的激活，促進促炎性細胞因子白細胞介素1b的成熟[9]。微炎癥狀態(tài)是AAC的獨立危險因素，因此，研究微炎癥狀態(tài)的影響因素可能對AAC的防治有指導(dǎo)作用。

本研究中hsCRP升高者占38.56%(59/153)。與正常組比較，微炎癥組年齡較大，合并主動脈弓鈣化比例較高，PLT及LDL較高，Ca及Ca(adj)較低，相關(guān)分析結(jié)果提示，年齡、主動脈弓鈣化、PLT、ALP、LDL與hsCPR呈正相關(guān)，Ca、Ca(adj)及Ca(adj)×IP與hsCPR呈負相關(guān)，Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡和PLT是hsCRP升高的獨立危險因素。微炎癥狀態(tài)與感染引起的炎性反應(yīng)不同，是由內(nèi)毒素、微生物、各種化學(xué)物質(zhì)和免疫復(fù)合物的刺激引起的輕微炎性反應(yīng)[1, 9]。CKD的慢性炎癥狀態(tài)有許多因素共同參與，包括免疫異常、氧化應(yīng)激、慢性和反復(fù)感染和腸道微生物失調(diào)等[11]。微炎癥狀態(tài)與冠心病、代謝綜合征、糖尿病、衰老有關(guān)[12]。CKD患者持續(xù)的微炎癥狀態(tài)比傳統(tǒng)的心血管危險因素和尿毒癥毒素的危害更大[1]。CRP升高是普通人群心血管危險因素和死亡的預(yù)測因子，與血液透析患者血管鈣化和病死率增加有關(guān)。CKD早期已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血管壁中促炎和促成骨蛋白表達上調(diào)以及主動脈中膜鈣化[8, 9]。促炎性細胞因子上調(diào)甲狀旁腺和腎臟中鈣離子受體的表達，從而降低血清PTH和1，25-二羥基維生素D和Ca的水平[13]。

ALP是一種從核苷酸和蛋白質(zhì)中去除磷酸鹽的水解酶，有研究證實，血清ALP水平與亞臨床低度炎癥呈正相關(guān)[14]。ALP和微炎癥關(guān)系可能與氧化應(yīng)激相關(guān)，氧化應(yīng)激增加ALP活性，ALP水平隨著氧化應(yīng)激的發(fā)生而顯著升高。包括LDL在內(nèi)的脂蛋白可能是促炎介質(zhì)，脂蛋白介導(dǎo)的細胞因子的產(chǎn)生可能導(dǎo)致單核細胞募集、脂質(zhì)介導(dǎo)的細胞增殖和凋亡以及細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[15]。脂質(zhì)堆積可以啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而增加活性氧的產(chǎn)生，加重CKD患者的內(nèi)皮功能障礙和血管疾病[16]。PLT在炎癥和免疫的協(xié)調(diào)中起著重要作用。PLT含有的高遷移率族蛋白-1是一種炎性介質(zhì)，作用于晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，激活信號通路。PLT中P-選擇素的表達和PLT-白細胞聚集體的形成上調(diào)了白細胞的促炎功能。此外，血小板α顆粒含有細胞因子，也具有明顯的促炎作用，這可能解釋了PLT作為hsCRP升高獨立危險因素的機制[17]。

本研究還存在一些不足：①本研究是單中心、小樣本回顧性研究，不能說明AAC與炎癥的因果關(guān)系，需要前瞻性、大樣本研究證實；②未收集其他微炎癥標(biāo)志物如腫瘤壞死因子α及白細胞介素-6等，不能全面評價患者微炎癥狀態(tài)；③胸部X線片檢測AAC的敏感度不高，可能低估了主動脈壁鈣化狀況。

綜上所述，主動脈弓鈣化和微炎癥狀態(tài)在PD患者中較為常見，高齡和微炎癥狀態(tài)是PD患者主動脈弓鈣化的獨立危險因素，hsCRP與年齡和PLT相關(guān)。積極監(jiān)測微炎癥狀態(tài)并采取相應(yīng)控制措施可能減少患者主動脈弓鈣化的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量并改善預(yù)后。