2型糖尿病女性低骨量與周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性

周玲玲 李華*

既往有研究證實(shí)神經(jīng)病變與低骨量之間存在相關(guān)性，KORNAK 等［1］曾報(bào)道過一例ATL3 酶（Atlastin GTPase3）上高度保守的氨基酸殘基上的錯(cuò)義突變后致使遺傳性感覺自主神經(jīng)病變及下肢骨骨質(zhì)破壞的病例。另外，骨軟骨瘤作為一種骨腫瘤性疾病可以合并有腓神經(jīng)病變［2］。各階段骨細(xì)胞、骨痂和骨骼肌的軟骨細(xì)胞、周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存在神經(jīng)生長(zhǎng)因子的高度著色提示這些介質(zhì)參與骨折的愈合過程［3］。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維在骨組織的廣泛分布，以及其在骨折后骨痂的形成和隨后的骨重塑骨過程中的迅速增殖也提示周圍神經(jīng)在骨組織修復(fù)重建過程中扮演重要角色［4］。不過，也有學(xué)者在進(jìn)行薈萃分析后并未發(fā)現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與骨骼病變之間存在相關(guān)性［5］。因此，其中的關(guān)系并未得到明確的證實(shí)。在本研究中，肌電圖將作為判斷2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變與否及程度的客觀檢查，同時(shí)采集研究對(duì)象骨密度（BMD）檢查結(jié)果進(jìn)行比較，進(jìn)一步探討低骨量與周圍神經(jīng)病變之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2014 年1 月至2015 年12 月在病房住院患者586例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷明確的絕經(jīng)后女性及＞50 周歲男性的2 型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的感染，住院期間伴發(fā)酮癥、高滲高糖等急性并發(fā)癥者；（2）嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者；（3）目前合并有甲狀（旁）腺功能異常、骨腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎等影響骨代謝的疾病，或有頸腰椎病變、腦梗死、神經(jīng)毒性藥物應(yīng)用史等明確病因的神經(jīng)病變者；（4）近3 個(gè)月存在影響骨代謝藥物使用史的病例者。

1.2 方法 （1）生化指標(biāo)檢測(cè)：所有觀察對(duì)象晨起采集空腹血，包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血肌酐（Cr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），血糖、血漿C 肽、糖化血紅蛋白（HbA1c%），血鈣、磷水平，血清骨鈣素、I 型膠原羧基端肽（β-CTX）、骨堿性磷酸酶（BAP）和25 羥維生素D。（2）肌電圖：鑒于2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀及查體體征相對(duì)主觀差異較大，此研究中對(duì)所有觀察對(duì)象進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，并以此作為糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的診斷依據(jù)。檢查在相對(duì)安靜環(huán)境中由同一位醫(yī)師進(jìn)行，使用紅外線燈使受試者皮膚溫度保持≥31℃，采用神經(jīng)電生理檢查儀（Skovlude，丹麥）評(píng)估受試者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總和腓淺神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及振幅。根據(jù)受試者肌電圖結(jié)果分別按各自性別分為2 型糖尿病不伴有周圍神經(jīng)病變組（DM 組）及2 型糖尿病合并有周圍神經(jīng)病變組（DM&DPN 組）。（3）雙能X 線吸收法：采用Hologic QDR 4500 W 骨密度儀分別對(duì)被檢測(cè)者的腰椎（L1-L4），髖部和股骨頸部的BMD 進(jìn)行檢測(cè)，記錄BMD（g/cm2）和T 分?jǐn)?shù)或Z 分?jǐn)?shù)?；谑澜缧l(wèi)生組織骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，即T 分?jǐn)?shù)≤-2.5SD，對(duì)研究對(duì)象做出診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位距）表示。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)正態(tài)分布數(shù)據(jù)、非正態(tài)數(shù)據(jù)、分類變量的組間比較分別采用ANOVA 檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。多因素分析用于分析腰椎、髖部和股骨頸的BMD 與變量之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 有神經(jīng)病變組和無神經(jīng)病變組的臨床資料比較 見表1。

表1 各性別有神經(jīng)病變組和無神經(jīng)病變組的臨床資料比較

2.2 有神經(jīng)病變組和無神經(jīng)病變組的BMD 與骨代謝指標(biāo)比較 女性兩組間的骨質(zhì)疏松患病率具有顯著差異，DM&DPN 組人群骨質(zhì)疏松患病率高于單純DM 組（39.4% vs 27.1%，P=0.026），其中DEXA 顯示髖骨、股骨頸處的BMD 具有顯著差異（髖骨：DM 組：0.816±0.132，DM&DPN 組：0.786±0.138，P=0.037；股骨頸：DM 組：0.697±0.131，DM&DPN 組：0.664±0.131，P=0.013），腰椎處BMD 未見明顯差異（見圖1B）。男性兩組間的髖骨及股骨頸處BMD 值存在差異（髖骨：DM 組：0.935±0.118，DM&DPN 組：0.899±0.151，P=0.043；股骨頸：DM 組：0.801±0.124，DM&DPN 組：0.766±0.154，P=0.042）（見圖1A），但是男性人群兩組間的骨質(zhì)疏松的患病率并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。另外，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)亦在女性研究對(duì)象的兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

圖1 各性別有神經(jīng)病變組和無神經(jīng)病變組的BMD比較

表2 各性別有神經(jīng)病變組和無神經(jīng)病變組的骨代謝指標(biāo)比較

2.3 BMD 與變量之間的多因素分析 與BMD 密切相關(guān)的因素納入多因素分析。男性患者中，腰椎部位BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)（r=-0.205，P=0.018），而BMI（r=0.311，P=0.001）呈正相關(guān)，髖部BMD 與BMI（r=0.183，P=0.049）呈正相關(guān)，尚未發(fā)現(xiàn)納入因素與股骨頸部位BMD 之間的相關(guān)性。女性患者中，無論是腰椎部位或是股骨頸部位，BMD 與年齡呈負(fù)相關(guān)（腰椎：r=-0.228，P=0.021；股骨頸r=-0.249，P=0.008），與BMI（腰椎：r=0.239，P=0.007；股骨頸：r=0.267，P=0.002）呈正相關(guān)，唯獨(dú)在髖部，僅發(fā)現(xiàn)BMI 與BMD 呈正相關(guān)（r=0.291，P=0.001）。女性患者的DPN 合并與否同髖部及股骨頸部位的BMD 密切相關(guān)（髖部：r=-0.257，P=0.004；股骨頸：r=-0.239，P=0.007）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)女性2 型糖尿病患者的周圍神經(jīng)病病變與低骨量相關(guān)，尤其是髖骨及股骨頸部位，骨代謝指標(biāo)亦證實(shí)此部分人群存在低骨代謝水平。既往有研究觀察到2 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松性風(fēng)險(xiǎn)增加及需要經(jīng)歷較長(zhǎng)的愈合過程［6］，并且發(fā)現(xiàn)下肢骨骨量的降低與周圍神經(jīng)損傷相關(guān)［7］。

長(zhǎng)期慢性的高糖狀態(tài)會(huì)影響全身多器官系統(tǒng)，包括骨骼。血糖控制不佳、漫長(zhǎng)病程的患者典型的骨骼并發(fā)癥包括糖尿病足及夏科氏神經(jīng)關(guān)節(jié)病變，會(huì)增加患者的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量。夏科氏關(guān)節(jié)病是一類因深、淺感覺障礙等神經(jīng)病變相關(guān)導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形，可以作為糖尿病神經(jīng)病變與骨質(zhì)破壞的研究模型，BARBARO 等［8］研究發(fā)現(xiàn)合并有神經(jīng)性潰瘍一側(cè)下肢BMD 較對(duì)側(cè)下肢、無神經(jīng)病變的糖尿病患者或健康人群下肢BMD 明顯降低，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病和周圍神經(jīng)病變的GK 大鼠呈現(xiàn)出局部區(qū)域性骨病變［9］。RANKL 作為TNF 超家族的一種細(xì)胞因子，通過與配體RANK 結(jié)合促進(jìn)下游NF-kβ 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成、成熟和分化，OPG 作為一種誘餌受體，能夠阻止RANKL 與RANK 之間的相互作用，從而充當(dāng)RANKL 的拮抗劑［10］。有學(xué)者認(rèn)為RANKL/OPG 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及炎癥介質(zhì)在夏科氏骨關(guān)節(jié)病變的發(fā)生發(fā)展中具有重要地位［11］。

然而這種局部的骨骼改變難以完全通過PTH、降鈣素、維生素D 等調(diào)節(jié)全身鈣磷代謝激素的變化闡明。神經(jīng)纖維廣泛分布于骨膜、骨皮質(zhì)及骨小梁，甚至骨髓組織中，因此骨重塑過程或許有來自周圍神經(jīng)的參與。有研究通過體外共同培養(yǎng)小鼠成骨細(xì)胞及頸上神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)突細(xì)胞發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞及成骨細(xì)胞之間的相互作用，證實(shí)周圍神經(jīng)對(duì)局部骨代謝的調(diào)控［12］。許多學(xué)者也曾研究探討神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的分布及其在骨吸收形成平衡中的作用及機(jī)制［13］。神經(jīng)肽Y 及CGRP 對(duì)骨骼具有促進(jìn)合成作用，AHMAD等［14］通過放免法對(duì)局部神經(jīng)肽進(jìn)行定量測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)鼠的脊髓和背根神經(jīng)節(jié)處的CGRP，骨關(guān)節(jié)尤其是骨皮質(zhì)及骨髓處的NPY 明顯低于對(duì)照鼠組，并且認(rèn)為NPY 能夠通過中樞、外周機(jī)制影響骨轉(zhuǎn)化。另外也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性胰島素分泌樣細(xì)胞（PI-BMDCs）的形成，并進(jìn)一步與背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙及促使過早凋亡，致使糖尿病性神經(jīng)病變事件的發(fā)生，并且推論血糖之于骨組織無異于甜蜜的負(fù)擔(dān)［15］。

本研究同樣具有局限性。其一，作為橫斷面研究，雖然結(jié)果提示合并有DPN 絕經(jīng)后女性存在明顯的低骨量，但神經(jīng)病變與BMD 之間的因果關(guān)系及潛在機(jī)制仍有待闡明。其二，單一的肌電圖結(jié)果用于全面系統(tǒng)的評(píng)估神經(jīng)病變?nèi)杂写倘?，在之后的研究中期待更加直接的評(píng)估方法。

總之，研究結(jié)果表明絕經(jīng)后2 型糖尿病女性的BMD 與神經(jīng)病變之間呈負(fù)相關(guān)，但仍需更多的前瞻性研究來證實(shí)。