奧沙利鉑抗腫瘤及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

任俊 柯重偉

摘 要 奧沙利鉑是已被證明對(duì)結(jié)直腸腫瘤切實(shí)有效的鉑類藥物，并已成為該腫瘤的一線化療方案用藥，不僅如此，奧沙利鉑也應(yīng)用于胰腺癌及胃癌的輔助治療。然而，此類腫瘤患者常出現(xiàn)治療失敗，主要是由于這類患者存在先天性或獲得性耐藥。因此，了解奧沙利鉑的耐藥機(jī)制對(duì)于克服這一現(xiàn)象并提高精準(zhǔn)治療水平非常重要。全文復(fù)習(xí)目前對(duì)于奧沙利鉑腫瘤耐藥機(jī)制的最新研究進(jìn)展，包括藥物攝入、轉(zhuǎn)出、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞死亡、自噬在調(diào)控奧沙利鉑耐藥中的關(guān)鍵作用。

關(guān)鍵詞 腫瘤；奧沙利鉑；耐藥；細(xì)胞死亡；自噬

圖分類號(hào)：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）04-0003-06

Research progress in tumor-related resistance mechanisms of oxaliplatin

REN Jun， KE Chongwei

（Department of General Surgery of the Fifth Peoples Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Oxaliplatin is a platinum drug that has been proven to be effective against colorectal tumors， and has become the first-line chemotherapy regimen in treatment of this tumor. Not only that， oxaliplatin is also used in the adjuvant treatment of pancreatic cancer and gastric cancer. However， treatment failure often occurs in patients with such tumors， which is mainly due to congenital or acquired drug resistance. Therefore， understanding the resistance mechanism of oxaliplatin is very important to overcome this phenomenon and improve the level of precision treatment. This paper reviews the latest research progress in the mechanism of oxaliplatin resistance， including the key role of drug intake， transfer， DNA damage repair， cell death， and autophagy in regulating oxaliplatin resistance.

KEY WORDS cancer； oxaliplatin； drug resistance； cell death； autophagy

鉑類藥物的抗腫瘤功效在20世紀(jì)60年代首次發(fā)現(xiàn)，并于1971年4月開(kāi)始應(yīng)用于腫瘤患者的治療，1978年后順鉑迅速通過(guò)了臨床試驗(yàn)階段并成為腫瘤治療的一線藥物。目前，順鉑聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的治療方案被廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤，并取得了良好的收益。但一部分患者對(duì)順鉑的反應(yīng)性較差，且預(yù)后不佳。在過(guò)去的30年里，科學(xué)家們針對(duì)順鉑作用及其耐藥機(jī)制和新的鉑類藥物的研發(fā)進(jìn)行了大量研究。

眾多其他鉑類藥物被合成以期改良順鉑的療效，奧沙利鉑就是二氨環(huán)己烷的鉑類化合物中的一類，于1972年被合成，以1，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)代替了順鉑的氨基。這一類新的鉑類化合物雖然具有良好的抗腫瘤特性，但水溶性較低，因此限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。在20世紀(jì)70年代末期改良合成的奧沙利鉑具有良好的水溶性以及抗腫瘤特性，目前奧沙利鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶已被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的治療[1-3]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者對(duì)奧沙利鉑的耐受性優(yōu)于順鉑，這主要體現(xiàn)在雖然兩種藥物均具有明顯的神經(jīng)毒性，但是奧沙利鉑的這一毒副作用能夠更快地被逆轉(zhuǎn)，因而奧沙利鉑被廣泛地應(yīng)用于對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥的腫瘤患者。大量臨床試驗(yàn)證明奧沙利鉑可用于順鉑耐藥患者的補(bǔ)救治療，由于奧沙利鉑與順鉑結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致其活性存在差異，然而它們的作用均是結(jié)合到DNA鏈的GC富集區(qū)。但是，大量化療藥物耐受細(xì)胞模型研究表明，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)各種機(jī)制獲得對(duì)鉑類藥物的耐受。鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞后成為水合性的、失去氯化物或者草酸鹽，獲得2個(gè)水分子，這一變化導(dǎo)致其與細(xì)胞內(nèi)親核的分子諸如DNA、RNA以及蛋白質(zhì)相作用。DNA是鉑類藥物優(yōu)先選擇的作用靶點(diǎn)，當(dāng)其與DNA結(jié)合后，可以導(dǎo)致DNA單鏈或者雙鏈形成交聯(lián)從而抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[4]。

為了更好地理解奧沙利鉑的耐藥機(jī)制，了解其如何發(fā)揮抗腫瘤特效顯得至關(guān)重要。奧沙利鉑是鉑類抗腫瘤藥物家族中的一員，這一家族另外2個(gè)成員是順鉑和卡鉑。奧沙利鉑的2個(gè)氨合物配體被1個(gè)單獨(dú)的含有雙配位基的配體所取代，這一結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致其與其他類似物不同，具有不一樣的活性譜以及細(xì)胞毒作用機(jī)制。奧沙利鉑由靜脈途徑迅速地被人體吸收，之后經(jīng)歷約48 h的藥物清除過(guò)程，這一過(guò)程主要依賴于腎臟。奧沙利鉑進(jìn)入微環(huán)境后通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)運(yùn)輸途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，之后結(jié)合到親核分子上，包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)，其中以DNA為主。作為1個(gè)DNA結(jié)合分子，奧沙利鉑主要能使2個(gè)相鄰的鳥(niǎo)嘌呤或者鳥(niǎo)嘌呤與腺嘌呤之間形成鏈內(nèi)復(fù)合物從而阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。腫瘤對(duì)于奧沙利鉑的抵抗受多種因素調(diào)控，如藥物攝取、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡、自噬銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP7A＼ATP7B）的表達(dá)修飾等。

1 藥物攝取

藥物要達(dá)到其應(yīng)有的功效必須要在腫瘤細(xì)胞或者微環(huán)境中達(dá)到一定的有效濃度，奧沙利鉑可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散或者主動(dòng)運(yùn)輸途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。其生理生化功能主要與被動(dòng)擴(kuò)散有關(guān)，正因?yàn)檫@樣的特性，使其相較于更加親水的順鉑更容易在腫瘤細(xì)胞包括耐藥腫瘤細(xì)胞內(nèi)蓄積。而藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積由轉(zhuǎn)入及轉(zhuǎn)出蛋白的協(xié)同作用完成，大量研究表明轉(zhuǎn)入、轉(zhuǎn)出蛋白的功能與奧沙利鉑胞內(nèi)蓄積有關(guān)，且越來(lái)越多的證據(jù)表明患者間的異質(zhì)性所導(dǎo)致的藥物轉(zhuǎn)入及轉(zhuǎn)出蛋白的多態(tài)性是導(dǎo)致奧沙利鉑耐藥的關(guān)鍵因素[5]。臨床前的研究顯示，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCTs）在腫瘤細(xì)胞有機(jī)陽(yáng)離子及藥物攝入中起關(guān)鍵作用，并且影響鉑類藥物在腫瘤細(xì)胞中的蓄積。OCTs在奧沙利鉑轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)中的作用目前尚未完全闡明，主要原因是此前的基礎(chǔ)研究仍存在矛盾：有報(bào)道稱奧沙利鉑不是OCT1的作用底物[6-7]，但同時(shí)又有研究表明奧沙利鉑是OCT1的作用底物[8-9]。還有一部分研究者認(rèn)為除了OCT1、OCT2，其他OCT有可能也參與了奧沙利鉑的攝取，與順鉑及卡鉑不一樣的是奧沙利鉑可能是OCT3（SLC22A3）的作用底物。有文獻(xiàn)報(bào)道穩(wěn)定過(guò)表達(dá)OCT2的HEK293細(xì)胞對(duì)于奧沙利鉑以及順鉑更加敏感；然而在卵巢癌中，OCT2 mRNA的陽(yáng)性率僅有15%并且與患者的預(yù)后并沒(méi)有相關(guān)性；此外，在結(jié)直腸癌的9種細(xì)胞系中并沒(méi)有檢測(cè)到OCT2 mRNA的表達(dá)[10]。盡管基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)OCT2分子可能與奧沙利鉑胞內(nèi)攝取率有關(guān)，但是臨床上其在卵巢癌以及結(jié)直腸癌中的低表達(dá)也限制了其應(yīng)用以及研究?jī)r(jià)值。綜上所述，奧沙利鉑在細(xì)胞及機(jī)體內(nèi)的攝入受多種陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的復(fù)雜調(diào)控，但是其確切的機(jī)制及價(jià)值還有待更多的研究結(jié)果評(píng)估。

1.1 銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

調(diào)節(jié)銅離子在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)細(xì)胞內(nèi)鉑類藥物包括奧沙利鉑的蓄積也起一定的調(diào)控作用。研究表明，CTR1能夠在磷脂雙分子層上形成小孔來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)銅離子，從而利于奧沙利鉑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)蓄積[11]。此外，有報(bào)道CTR1能夠引起奧沙利鉑所致的鼠類的背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)毒性[12]，而CTR2并不參與奧沙利鉑的細(xì)胞攝取，僅參與了順鉑及卡鉑的攝取[13]。細(xì)胞內(nèi)銅離子的流出由兩種P類型的ATP酶所調(diào)控：ATP7A和ATP7B，盡管尚無(wú)直接的證據(jù)顯示它們可以直接排出鉑類藥物，但它們的表達(dá)水平可以控制奧沙利鉑在細(xì)胞內(nèi)的積聚。對(duì)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的臨床價(jià)值研究表明，ATP7B的高表達(dá)與以?shī)W沙利鉑化療為主的結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后有關(guān)[14]。此外，Ip等[15]的研究表明ATP7A的表達(dá)可以保護(hù)小鼠神經(jīng)元細(xì)胞免受來(lái)自?shī)W沙利鉑的神經(jīng)毒性，也從側(cè)面說(shuō)明這些銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能與奧沙利鉑的攝取、耐藥有關(guān)。

1.2 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

細(xì)胞轉(zhuǎn)出蛋白ABC（ATP-binding cassette）超家族被認(rèn)為參與了目前80%左右的化療藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)出，奧沙利鉑也不例外。ABCC亞家族的多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated proteins， MRP）被發(fā)現(xiàn)參與了鉑類藥物的化療抵抗。其中MRP1和MRP4在奧沙利鉑耐藥中的作用已被闡明。有文獻(xiàn)報(bào)道卵巢癌體外實(shí)驗(yàn)表明這兩種蛋白的高表達(dá)以及N端的糖基化可導(dǎo)致藥物積累減少?gòu)亩鰪?qiáng)藥物抵抗[16]。目前，對(duì)于奧沙利鉑耐藥以及MDR1表達(dá)水平的研究尚存在爭(zhēng)議。Ekblad等[17]的研究表明，奧沙利鉑耐藥導(dǎo)致了膜蛋白MDR1的升高，盡管功能實(shí)驗(yàn)表明，在奧沙利鉑耐藥細(xì)胞系中并未觀察到MDR1基因的轉(zhuǎn)錄活化。另外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌臨床樣本及細(xì)胞系中的研究結(jié)果均不支持這些轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物與奧沙利鉑的敏感性存在任何關(guān)系[18]。因此，MDR1在奧沙利鉑耐藥中的作用需更深入的研究來(lái)闡明。

此外，受ABCC家族調(diào)控的谷胱甘肽（GSH）所介導(dǎo)的胞內(nèi)鉑類藥物的轉(zhuǎn)出是另一種調(diào)控奧沙利鉑耐藥的重要機(jī)制。有關(guān)奧沙利鉑耐藥以及GSH表達(dá)水平關(guān)系的研究尚有很多爭(zhēng)議。Zhang等[19]的研究表明了腫瘤微環(huán)境在腫瘤耐藥中的重要作用，證明細(xì)胞內(nèi)GSH的升高導(dǎo)致了慢性淋巴細(xì)胞白血病的奧沙利鉑耐藥，骨髓基質(zhì)細(xì)胞向微環(huán)境中釋放半胱氨酸，進(jìn)而被腫瘤細(xì)胞所攝取從而促進(jìn)GSH的合成。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）可以催化毒性藥物、致癌分子與GSH的結(jié)合，從而保護(hù)細(xì)胞內(nèi)大分子免受損傷。在眾多的GST超家族中，GSTP1被證明在結(jié)腸癌以及耐藥腫瘤中高表達(dá)，可以直接參與順鉑的解毒過(guò)程并且被認(rèn)為是導(dǎo)致鉑類藥物先天性及獲得性耐藥的關(guān)鍵分子，但是其在奧沙利鉑耐藥過(guò)程中的詳細(xì)作用機(jī)制尚未闡明。盡管Mathieu等[20]證明GSTP1在非小細(xì)胞肺癌異種移植瘤中高表達(dá)，但是有些學(xué)者證明其表達(dá)與奧沙利鉑敏感性并無(wú)聯(lián)系。Tozawa等[21]的研究表明在胃癌順鉑耐藥細(xì)胞株中，GSTP1的升高與順鉑耐藥有關(guān)，但是反而增強(qiáng)了對(duì)奧沙利鉑的敏感性。Pendyala等[22]和Arnould等[23]的研究也表明GST水平與奧沙利鉑敏感性并無(wú)直接聯(lián)系。

2 DNA損傷修復(fù)

DNA加合物的形成是鉑類藥物發(fā)揮其抗腫瘤作用的關(guān)鍵步驟，因此，了解識(shí)別以及修復(fù)DNA加合物的機(jī)制對(duì)于理解抗腫瘤敏感性至關(guān)重要。順鉑-DNA復(fù)合物可以被錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）所識(shí)別并修復(fù)，而奧沙利鉑-DNA復(fù)合物并不能被識(shí)別。由于這一原因，缺乏MMR的腫瘤對(duì)順鉑存在耐藥，但是對(duì)奧沙利鉑是敏感的，結(jié)直腸癌通常缺乏MMR系統(tǒng)，因此對(duì)卡鉑及順鉑耐藥，但是對(duì)奧沙利鉑比較敏感。

順鉑及奧沙利鉑導(dǎo)致的DNA損傷由NER系統(tǒng)修復(fù)的效率是一樣的，其中最重要的NER調(diào)節(jié)因子是ERCC1，ERCC1及其催化劑XPF均被證明在奧沙利鉑耐藥中起關(guān)鍵調(diào)控作用。多個(gè)體外模型研究表明敲低ERCC1能夠增強(qiáng)對(duì)奧沙利鉑的敏感性。近來(lái)有研究表明經(jīng)奧沙利鉑治療后，ERCC1的誘導(dǎo)依賴于KRAS的突變，KRAS突變的細(xì)胞無(wú)法上調(diào)ERCC1的表達(dá)從而導(dǎo)致對(duì)奧沙利鉑的敏感性增高。其他NER系統(tǒng)的蛋白如XPF、XPG均在奧沙利鉑耐藥中起一定作用，利用siRNA敲低這些蛋白可以降低它們對(duì)奧沙利鉑處理細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)效率，使細(xì)胞對(duì)于藥物更加敏感。

鉑類分子能夠引起自由基的生成而導(dǎo)致氧化DNA損傷。BER（base excision repair）系統(tǒng)主要功能是清除DNA損傷并且修復(fù)受損的DNA鏈，因此，BER功能的改變會(huì)影響鉑類藥物的功效。Preston等[24]報(bào)道a-OGG1（oxoguanine glycosylase 1）或者其功能同源物fpg（formamidopyrimidine glycosylase）的異常表達(dá)降低了順鉑及奧沙利鉑導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。近來(lái)有研究表明，REV1以及Pol ζ能夠?qū)е裸K類藥物包括順鉑引起的DNA損傷的跨損傷合成及修復(fù)，并且導(dǎo)致對(duì)藥物的耐受[25]。

DNA損傷修復(fù)基因的遺傳變異普遍存在，例如XRCC1基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致氨基酸Arg突變?yōu)镚ln，與接受奧沙利鉑化療方案的胃癌及結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道XPD賴氨酸751谷氨酰胺多態(tài)性與接受奧沙利鉑治療的胃腸癌預(yù)后密切相關(guān)，谷氨酰胺/谷氨酰胺基因型的患者預(yù)后較賴氨酸/賴氨酸型的患者差[26-28]。但是，有關(guān)這些基因與化療患者預(yù)后的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Kim等[29]將患者隨機(jī)分為兩組，一組患者接受FOLFOX方案化療，另一組患者根據(jù)XPD-751、GSTP-1-105和XRCC1-399基因多態(tài)性選擇性的使用FOLFOX方案化療，經(jīng)過(guò)后一種方案選擇患者的療效明顯優(yōu)于前者。然而，Cubillo等[30]的研究表明這些蛋白的表達(dá)并不與患者的預(yù)后有關(guān)。

2.1 信號(hào)通路機(jī)制

臨床前的眾多基礎(chǔ)研究表明，細(xì)胞或小鼠被奧沙利鉑刺激后可以活化多種信號(hào)通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞存活或者死亡。有研究表明上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的活化與化療耐藥密切相關(guān)。亦有研究表明奧沙利鉑耐藥的細(xì)胞經(jīng)過(guò)西妥昔單抗（EGFR阻斷劑）處理后對(duì)奧沙利鉑敏感性增加[31]。此外，清除DNA加合物的核酸酶ERCC1以及DNA損傷修復(fù)支架XRCC1在上皮生長(zhǎng)因子（EGF）刺激下均呈高表達(dá)。另外，其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸包括IGF-1R、c-SRC也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)于奧沙利鉑的耐藥性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF/ VEGF-R）信號(hào)軸與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）密切相關(guān)，事實(shí)上，奧沙利鉑耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞具有EMT特性，比如具有偽足形成的功能，這是由于一些黏連蛋白如E-cadherin、斑珠蛋白等的低表達(dá)所致。與EMT有關(guān)的變化還包括細(xì)胞間連接減少以及活動(dòng)性增強(qiáng)，這些都伴隨著相應(yīng)的VEGF、VEGF-R1的高表達(dá)。近來(lái)有研究表明在胃癌中，EGF可以通過(guò)活化PI3K/AKT信號(hào)通路上調(diào)ATXN2L表達(dá)，而阻斷EGFR/ATXN2L可以逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞的奧沙利鉑耐藥性以及抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移能力[32]。有研究表明MAPK信號(hào)通路，尤其是經(jīng)典的ERK1/2信號(hào)通路與鉑類藥物的敏感性相關(guān)。在奧沙利鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞中，奧沙利鉑與MEK1/2抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致了藥物效應(yīng)的增強(qiáng)，起到協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，并且ERK1/2通路的活化依賴于KRAS的突變[33]。但是與卵巢癌不同，結(jié)直腸癌KRAS突變但是TP53正常的細(xì)胞系對(duì)奧沙利鉑的敏感性有所增強(qiáng)。事實(shí)上，癌基因KRAS能夠?qū)е陆Y(jié)腸癌對(duì)一些化療藥物包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶依賴的P53介導(dǎo)的細(xì)胞促凋亡蛋白NOXA BH3蛋白的表達(dá)。轉(zhuǎn)移性前列腺癌的研究結(jié)果表明，奧沙利鉑可以導(dǎo)致白細(xì)胞介素（IL）8的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)核因子（NF）κB依賴的抗凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致前列腺癌對(duì)奧沙利鉑的耐藥性增強(qiáng)。He等[34]的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可以分泌腫瘤生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1），后者通過(guò)TGF-β受體活化SMAD2/3，誘導(dǎo)LncRNA MACC1-AS1的表達(dá)，MACC1-AS1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合miR-145-5p，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞脂肪酸氧化，最終活化胃癌細(xì)胞的干細(xì)胞特性，并且導(dǎo)致對(duì)5-FU、順鉑等的耐藥。

3 細(xì)胞死亡機(jī)制

盡管奧沙利鉑是否活化caspase尚不清楚，但是其確實(shí)能導(dǎo)致內(nèi)源及外源性的凋亡通路的活化。其中起著關(guān)鍵作用的蛋白就是P53，其能檢查DNA損傷，激活細(xì)胞周期控制檢查點(diǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。50%的腫瘤中存在P53功能獲得性突變或者失活，而這一改變與腫瘤細(xì)胞的奧沙利鉑耐藥息息相關(guān)。內(nèi)源性的凋亡通路受Bcl-2蛋白家族調(diào)控，這一家族包括促凋亡（Bad、Bak、Bax）和抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）成員。有研究表明促凋亡成員Bax的缺失降低了腫瘤對(duì)奧沙利鉑的敏感性[35]，反之抗凋亡因子Bcl-2以及Bcl-xl的下調(diào)增強(qiáng)了腫瘤對(duì)于奧沙利鉑的耐藥性[36]。此外，外源性的凋亡通路受被稱作“死亡受體”的一類分子所調(diào)控，包括腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）、Fas/CD95、TRAIL、DR4和DR5，這些通路的受損影響著細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥性。Almendro等[37]的研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致奧沙利鉑耐藥，而沉默該基因后能夠上調(diào)Fas受體水平，從而使細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑更加敏感。Chaney等[38]的后續(xù)研究表明，經(jīng)過(guò)奧沙利鉑處理的細(xì)胞由CD95的刺激表現(xiàn)出間葉細(xì)胞特性，并且表現(xiàn)出耐藥、轉(zhuǎn)移特性。

自噬是一種在健康以及病理狀態(tài)下維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)重要的代謝過(guò)程，一般出現(xiàn)在細(xì)胞處于應(yīng)激、缺氧、DNA損傷以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力時(shí)。自噬在多種腫瘤中被激活，抑制這一過(guò)程有助于增加細(xì)胞死亡或者延長(zhǎng)生存從而影響腫瘤耐藥，其在化療耐藥中的作用也存在著爭(zhēng)議，如可還原的HMGB1誘導(dǎo)Beclin1依賴的自噬并且促進(jìn)腫瘤對(duì)于奧沙利鉑的抵抗。大量研究表明，奧沙利鉑處理肝癌以及結(jié)腸癌細(xì)胞或者裸鼠移植瘤模型后活化了自噬，進(jìn)而降低了活性氧簇（ROS）的表達(dá)，從而使腫瘤對(duì)奧沙利鉑耐藥[36，39]。另外，有報(bào)道Beclin1或者ATG5的下調(diào)增強(qiáng)了奧沙利鉑的敏感性，說(shuō)明自噬在奧沙利鉑耐藥中起正向調(diào)節(jié)作用[39]。Gines等[40]報(bào)道奧沙利鉑處理結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29后，PKM2依賴的轉(zhuǎn)錄水平的Bcl-2調(diào)節(jié)因子（BMF）升高，誘導(dǎo)了凋亡、壞死性凋亡以及自噬，但在其對(duì)應(yīng)的奧沙利鉑耐藥株中并不存在這一現(xiàn)象。最近，有研究表明胃癌多藥耐藥細(xì)胞系中ARHGAP5-AS1表達(dá)升高，抑制耐藥細(xì)胞的自噬可以提高ARHGAP5-AS1水平，ARHGAP5-AS1可以在核內(nèi)與ARHGAP5的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合促進(jìn)ARHGAP5的轉(zhuǎn)錄，并且在細(xì)胞質(zhì)中ARHGAP5-AS1通過(guò)招募METTL3促進(jìn)m6A，從而穩(wěn)定ARHGAP5的mRNA，ARHGAP5的升高可以導(dǎo)致細(xì)胞的化療耐藥[41]。然而，也有報(bào)道circHIPK3在奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，通過(guò)吸附miR-637促進(jìn)STAT3表達(dá)，從而活化下游的Bcl-2/beclin1通路，進(jìn)一步抑制細(xì)胞自噬水平從而促進(jìn)細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥[42]。因此，對(duì)于自噬在腫瘤耐藥中的研究仍存在諸多爭(zhēng)議，自噬在不同腫瘤的不同階段所起的作用可能有所差異，臨床上缺乏有效的腫瘤自噬水平檢測(cè)標(biāo)志物，導(dǎo)致這一重要生理過(guò)程的評(píng)估難以轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。

目前，奧沙利鉑是結(jié)直腸癌及其他腫瘤患者的最主要的化療藥物，而耐藥是導(dǎo)致治療失敗以及腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵一環(huán)，因此，研究其化療耐藥的分子機(jī)制對(duì)于提高此類腫瘤的治愈率至關(guān)重要。盡管已取得了一些進(jìn)展，已掌握的一些分子機(jī)制及相關(guān)標(biāo)識(shí)物不僅有助于識(shí)別耐藥患者，而且對(duì)發(fā)明新的能夠克服耐藥的藥物意義重大，但是對(duì)于目前奧沙利鉑耐藥的主要機(jī)制及通路尚未完全闡明，有待全世界的研究者們進(jìn)一步探索。

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