針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛治療癌性疼痛臨床療效與安全性的 Meta分析

羊璞,惠建榮,,3,王院春

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,咸陽(yáng) 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,咸陽(yáng) 712083;3.陜西省針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安 712000)

癌性疼痛(簡(jiǎn)稱“癌痛”)是中晚期癌癥患者常見(jiàn)的癥狀之一,統(tǒng)計(jì)顯示,癌癥患者疼痛的發(fā)生率為40%～70%[1],癌癥治療的進(jìn)步延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間,但癌痛困擾患者的時(shí)間也得到延長(zhǎng),并變得越來(lái)越普遍[2]。疼痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要因素,盡管各種癌痛管理指南不斷出現(xiàn),仍有 50%的患者沒(méi)有得到足夠的疼痛緩解[3],仍有45%的晚期患者會(huì)經(jīng)歷中度到重度的疼痛[4],并且癌痛發(fā)生率在過(guò)去 40年中并未降低[5]。資料顯示,我國(guó)癌痛的發(fā)生率及未接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的比值較國(guó)際水平更高。目前癌痛的西醫(yī)治療以WHO的“三階梯”鎮(zhèn)痛原則為指導(dǎo),結(jié)合各類“癌痛實(shí)踐指南”為主體,但這些方案存在局部疼痛控制不佳的問(wèn)題。臨床研究[6]表明,普通針刺、電針、耳穴療法及穴位注射因其操作方便、安全有效、副作用小等優(yōu)點(diǎn),且國(guó)內(nèi)已有針刺、耳針、穴位埋線相關(guān)療法的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了其治療癌痛的有效性[7-8],但尚無(wú)針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛與單純?nèi)A梯鎮(zhèn)痛對(duì)比的研究,因此本文依據(jù)循證醫(yī)學(xué)理論,搜集整理相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛治療癌痛的臨床療效和安全性,從而為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛治療癌痛的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2020年1月。

1.2 檢索策略

中文檢索式為(“癌性疼痛”O(jiān)R“癌痛”O(jiān)R“腫瘤疼痛”)AND(“針灸”O(jiān)R“針刺”O(jiān)R“電針”O(jiān)R“毫針”O(jiān)R“耳針”O(jiān)R“火針”AND(“隨機(jī)”)。英文檢索式為 (“cancer pain”O(jiān)R“cancer-associated pain”O(jiān)R“neoplasmrelated pain”O(jiān)R“oncological pain”O(jiān)R“tumorrelated pain”)AND(“acupuncture”O(jiān)R“pharmacoacupuncture treatment”O(jiān)R“acupoint”)AND(“randomized”)。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診并伴有癌性疼痛的腫瘤患者,年齡＞18歲。②治療組干預(yù)措施為針刺(體針、電針、耳針、火針)聯(lián)合三階梯鎮(zhèn)痛藥,可伴有基礎(chǔ)的西醫(yī)治療;對(duì)照組干預(yù)措施為三階梯鎮(zhèn)痛藥。③研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究。④主要結(jié)局指標(biāo)為疼痛緩解有效率。WHO分級(jí)法,CR為治療后完全無(wú)痛;PR為疼痛較前明顯減輕,睡眠基本不受干擾,能正常生活;MR為疼痛較給藥前減輕,但仍感明顯疼痛,睡眠仍受干擾,總有效率為 CR＋PR＋MR。數(shù)字疼痛分級(jí)法(numerical rating scale, NRS),CR為疼痛完全消失,療效指數(shù)為 91%～100%;AR為疼痛明顯緩解,療效指數(shù)為 61%～90%;PR為疼痛部分緩解,療效指數(shù)為31%～60%。總有效率=CR＋AR＋PR。次要指標(biāo)為鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為癌癥術(shù)后疼痛患者;②重復(fù)發(fā)表;③試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不合理;④臨床試驗(yàn)方案無(wú)完整數(shù)據(jù);⑤與作者聯(lián)系仍無(wú)法獲取全文。

1.5 篩選流程

將數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9文獻(xiàn)管理軟件。篩選由2名研究人員分別進(jìn)行,明確納入排除標(biāo)準(zhǔn)后,首先通過(guò)軟件去除重復(fù)文獻(xiàn),然后閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,而后閱讀全文進(jìn)行再次篩選,結(jié)束后相互對(duì)照結(jié)果,如有不同結(jié)果,討論或通過(guò)邀請(qǐng)第三方解決。

1.6 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件內(nèi)置風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。評(píng)估的7項(xiàng)內(nèi)容分別為隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對(duì)研究者和患者施盲、結(jié)果評(píng)價(jià)的施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行分析。使用卡方檢驗(yàn)評(píng)估研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,若P≥0.1或I2≤50%,則認(rèn)為研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型;如P＜0.1或I2＞50%,認(rèn)為研究存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究間的臨床異質(zhì)性較高通過(guò)亞組分析處理,如異質(zhì)性仍高,則采用敏感性分析處理。計(jì)量資料選擇均數(shù)差(mean different,MD),當(dāng)度量單位不同或方法不同時(shí),使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean different,SMD),計(jì)數(shù)資料選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)作為效應(yīng)量,計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。繪制漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到中英文文獻(xiàn)1151篇,刪除重復(fù)文獻(xiàn)397篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要得到文獻(xiàn)59篇;閱讀全文根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)后最終得到16篇[9-24]RCT文獻(xiàn),文獻(xiàn)篩選結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入16篇文獻(xiàn),共計(jì)1140例患者,治療組578例,對(duì)照組562例。其中包括期刊文獻(xiàn)13篇[9,11-15,17,19,20,21-24],畢業(yè)論文 3篇[10,16,18],最大樣本量為 207例,最小樣本量29例,療程最短為5 d,最長(zhǎng)為30 d。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī),5項(xiàng)[13,19-21,23]研究采取隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī),1項(xiàng)[15]研究按照就診入院順序進(jìn)行隨機(jī)分組,1項(xiàng)[9]研究采用密封信封序列號(hào)進(jìn)行隨機(jī),其余研究均僅提及隨機(jī),未具體說(shuō)明使用何種隨機(jī)方法;其余研究未說(shuō)明是否使用分配隱藏,從文章臨床設(shè)計(jì)來(lái)看,認(rèn)為文獻(xiàn)均未采取盲法,存在高風(fēng)險(xiǎn);3項(xiàng)[18,20,24]研究數(shù)據(jù)脫落,存在數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險(xiǎn);納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)報(bào)告完整,報(bào)告內(nèi)容與文章初始計(jì)劃相同,文獻(xiàn)選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚均不清楚。使用 Rev Man5.3軟件繪制質(zhì)量評(píng)價(jià)圖(圖2、圖3)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 疼痛緩解有效率

16項(xiàng)[9-24]研究均報(bào)告了疼痛緩解有效率,9項(xiàng)[9,12,15-19,23,24]研究使用 NRS評(píng)價(jià)疼痛緩解有效率,7項(xiàng)[10,11,13,14,20-22]研究使用 WHO分級(jí)法評(píng)價(jià)有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%,P=0.48,使用固定效應(yīng)模型。兩組疼痛緩解有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21,95%CI(1.15,1.28),P＜0.00001]。針刺配合三階梯藥物與單純?nèi)A梯藥物相比,NRS法評(píng)定有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16, 95%CI(1.08,1.24),P＜0.0001];WHO法評(píng)定有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27,95%CI(1.17,1.38),P＜0.00001]。見(jiàn)圖4。

圖4 不同評(píng)價(jià)方法在疼痛緩解有效率的Meta分析

根據(jù)不同針刺方法進(jìn)行亞組分析,12項(xiàng)研究為普通針刺＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.08,1.24),P＜0.0001];2項(xiàng)研究為電針＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11,95%CI(0.99,1.25),P=0.07];2項(xiàng)研究為火針＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30,95%CI(1.11,1.51),P=0.0009]。見(jiàn)圖5。

圖5 不同針刺療法配合三階梯藥物疼痛緩解有效率的Meta分析

2.4.2 鎮(zhèn)痛起效時(shí)間

5項(xiàng)[10,12,13,21,23]研究報(bào)告了針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛起效時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=35%,P=0.19),使用固定效應(yīng)模型。研究使用了不同的度量單位,2項(xiàng)[12,21]研究使用分鐘進(jìn)行計(jì)量,3項(xiàng)[10,13,23]研究使用小時(shí)計(jì)量,故選用SMD進(jìn)行合并,結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=﹣0.83,95%CI(﹣1.06,﹣0.60),P＜0.00001]。根據(jù)不同針刺方法進(jìn)行亞組分析,4項(xiàng)研究為普通針刺＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=﹣0.78,95%CI(﹣1.02,﹣0.53),P＜0.00001];1項(xiàng)研究為電針＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=﹣1.15,95%CI(﹣1.77,﹣0.53),P=0.0003]。見(jiàn)圖6。

圖6 針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛起效時(shí)間的Meta分析

2.4.3 鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間

5項(xiàng)[10,12,13,21,23]研究報(bào)告了針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%,P=0.78),使用固定效應(yīng)模型。研究間使用了不同的度量單位,1項(xiàng)[23]研究使用天數(shù)作為時(shí)間計(jì)量單位,其他研究均以小時(shí)為單位,使用SMD進(jìn)行合并,結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.64,95%CI(0.41,0.87),P＜0.00001]。按照不同針刺療法進(jìn)行亞組分析,4項(xiàng)研究為普通針刺＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.66,95%CI(0.42,0.91),P＜0.00001];1項(xiàng)研究為電針＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.51,95%CI(﹣0.07,1.09),P=0.08]。見(jiàn)圖7。

圖7 針刺配合三階梯藥物鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

10項(xiàng)[10,13-18,22-24]研究報(bào)告了治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=85%,P＜0.00001),選用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合三階梯藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單純使用三階梯鎮(zhèn)痛藥物,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46,95%CI(0.31,0.67),P＜0.0001]。按不同針刺方法進(jìn)行亞組分析,9項(xiàng)研究為普通針刺＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46,95%CI(0.30,0.70),P=0.0003];1項(xiàng)研究為電針＋對(duì)照組與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.44,95%CI(0.29,0.66),P＜0.0001]。研究間異質(zhì)性高,通過(guò)逐一剔除文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)研究結(jié)果未產(chǎn)生明顯影響,提示結(jié)果穩(wěn)定,可信度較高。見(jiàn)圖8。

圖8 不同針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4.5 發(fā)表偏倚

以針刺配合三階梯藥物組與對(duì)照組的疼痛緩解有效率對(duì)比繪制漏斗圖,可見(jiàn)形狀呈倒漏斗形,且漏斗圖不對(duì)稱,見(jiàn)圖9,提示其存在發(fā)表偏倚的可能。

圖9 針刺治療癌痛疼痛緩解有效率的漏斗圖

3 討論

癌痛屬于中醫(yī)學(xué)“痛癥”范疇,其病因病機(jī)為“不通則痛”和“不榮則痛”[25],產(chǎn)生的原因分為虛實(shí)兩類,實(shí)者為氣血運(yùn)行不暢,阻滯經(jīng)絡(luò);虛者為氣血虧虛,濡養(yǎng)不能[26]。針刺療法可疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)和氣血,調(diào)整臟腑陰陽(yáng)平衡,同時(shí)具有扶正祛邪、補(bǔ)虛瀉實(shí)的雙向調(diào)節(jié)作用[27-28]。對(duì)于癌痛的治療,WHO推廣的“三階梯”鎮(zhèn)痛原則和NCCN推行的“成人癌痛指南”在控制癌痛及提高患者生活質(zhì)量方面起到了很大的作用[29],但當(dāng)方案內(nèi)藥物沒(méi)有達(dá)到預(yù)期疼痛緩解效果時(shí),沒(méi)有切實(shí)可行的補(bǔ)足方法,同時(shí)還缺乏對(duì)于癌痛的局部處理方案,使得癌痛緩解的總體療效降低,針刺治療癌痛具有安全、高效、毒副作用小及無(wú)成癮性等優(yōu)勢(shì),且疼痛性疾病為針刺的適應(yīng)證之一,給予臨床治療癌痛更廣闊的思路和更全面的治療方案選擇。

本研究以針刺聯(lián)合三階梯藥物與單純?nèi)A梯藥物治療癌痛的疼痛緩解有效率、鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率作為指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析,研究結(jié)果顯示,針刺聯(lián)合三階梯藥物治療癌痛可有效減輕疼痛癥狀、縮短鎮(zhèn)痛起效時(shí)間,延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間,并且安全性好,不良反應(yīng)發(fā)生率低。

本研究對(duì)納入文獻(xiàn)使用的主穴進(jìn)行統(tǒng)計(jì),共計(jì) 50個(gè)腧穴,使用頻次較高的穴位為足三里(10)、合谷(9)、阿是(9)、內(nèi)關(guān)(6)、三陰交(6),以調(diào)脾胃、治血?dú)獾慕?jīng)穴為主。該結(jié)果與唐翠娟等[30-31]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘研究針刺治療癌痛的選穴規(guī)律結(jié)果一致。由此認(rèn)為針刺癌痛穴位選取特點(diǎn)為特定穴為主,以痛為腧,同時(shí)結(jié)合辨證取穴。合谷為大腸經(jīng)原穴和四關(guān)穴之一,為治痛要穴;足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)的合穴,有調(diào)理脾胃、化痰開(kāi)竅之功,為治本基礎(chǔ)穴位;內(nèi)關(guān)為八脈交會(huì)穴、心包經(jīng)絡(luò)穴,與原穴相配共奏鎮(zhèn)靜止痛之功;三陰交為三陰經(jīng)交會(huì)之地,同時(shí)調(diào)節(jié)肝、脾、腎三臟功能,扶助正氣;阿是穴以痛為腧,為治標(biāo)之穴,現(xiàn)代研究[29]表明,刺激阿是穴可下調(diào)疼痛部位的炎癥介質(zhì)表達(dá),抑制脊髓后角神經(jīng)元表達(dá),抑制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞細(xì)胞活性,從而提高局部痛閾。

本研究納入的文獻(xiàn)有9篇[10,11,12,14,16-18,22,24]未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述,僅出現(xiàn)隨機(jī)字樣,造成選擇性偏倚;納入文獻(xiàn)缺乏對(duì)分配隱藏和盲法的使用,存在測(cè)量偏倚的可能;各指標(biāo)中納入文獻(xiàn)中的病種類型不一,針刺干預(yù)方法和穴位選擇也存在差異,提示在今后的研究中,應(yīng)針對(duì)不同類型腫瘤的疼痛采用相應(yīng)的治療方法,以提高針刺治療癌痛的臨床療效及針對(duì)性;同時(shí)本研究雖然使用了較為全面的檢索策略,使用了主題詞與自由詞相結(jié)合的方法,但仍存在漏檢的可能。

綜上,現(xiàn)有臨床研究在一定程度上證實(shí)了針刺聯(lián)合三階梯療法治療癌痛優(yōu)于單純?nèi)A梯鎮(zhèn)痛療法,但納入文獻(xiàn)存在的部分局限性及偏倚風(fēng)險(xiǎn),所以上述結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對(duì)待。因此,在日后的研究應(yīng)致力于開(kāi)展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),盡量參照STRICTA聲明和CONSORT聲明[32]設(shè)計(jì)和報(bào)告臨床試驗(yàn),以提高針刺在癌痛治療的證據(jù)質(zhì)量水平。