Meta分析關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的臨床評(píng)價(jià)及其潛在作用機(jī)制探析

王 倩，何 濤，周佳麗，劉 寧，湯 爽，劉傳鑫，黃建梅

·循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥·

Meta分析關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的臨床評(píng)價(jià)及其潛在作用機(jī)制探析

王 倩，何 濤，周佳麗，劉 寧，湯 爽，劉傳鑫*，黃建梅*

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

整合Meta分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)策略，評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的臨床療效，初步探索其干預(yù)機(jī)制。首先通過Meta分析，全面檢索補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究的中英文文獻(xiàn)，基于納排標(biāo)準(zhǔn)，確定定量文獻(xiàn)，采用Review Manager對(duì)納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；然后基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，篩選補(bǔ)腎活血湯中的化學(xué)成分及其作用靶點(diǎn)、疾病靶點(diǎn)、共有靶點(diǎn)等相關(guān)信息，隨后基于生物信息學(xué)技術(shù)，進(jìn)行關(guān)鍵通路的相關(guān)注釋，探討補(bǔ)腎活血湯干預(yù)糖尿病腎病的潛在機(jī)制。共納入19篇RCTs文獻(xiàn)，共計(jì)1502例受試者，Meta分析結(jié)果顯示，在有效率、血糖、血脂以及腎功能指標(biāo)方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）；通過在線數(shù)據(jù)庫共得到559個(gè)化學(xué)成分和2306個(gè)潛在靶標(biāo)，其中201個(gè)成分、145個(gè)靶標(biāo)和185條通路與干預(yù)的糖尿病腎病關(guān)系極為密切，主要涉及晚期糖基化終末產(chǎn)物/AGEs受體（advanced glycation end products/AGEs receptor，AGE-RAGE）信號(hào)通路、胰島素抵抗、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路等分子過程?，F(xiàn)有證據(jù)表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血湯能提高糖尿病腎病的臨床療效，并在降糖、調(diào)血脂和保護(hù)腎功能方面具有一定優(yōu)勢，但整體證據(jù)級(jí)別較低，仍需進(jìn)行大規(guī)模、多中心的RCTs進(jìn)一步支持；補(bǔ)腎活血湯干預(yù)糖尿病腎病是多成分、多靶標(biāo)共同作用的綜合性結(jié)果，其主要通過干預(yù)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、多元醇通路、胰島素途徑、糖脂代謝、細(xì)胞凋亡等途徑達(dá)到治療糖尿病腎病的目的。在Meta分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上進(jìn)行了科研嘗試，也為其他藥物的臨床評(píng)價(jià)及機(jī)制研究提供參考。

補(bǔ)腎活血湯；糖尿病腎病；Meta分析；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；臨床評(píng)價(jià)；潛在作用機(jī)制

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy）是一類由糖尿病所誘發(fā)的腎臟疾病，臨床表現(xiàn)為腎動(dòng)脈壓增高，腎小球增生，基底膜增厚，腎小球高灌注，腎臟功能失常等[1]?，F(xiàn)代流行病學(xué)的研究表明，由于糖尿病腎病的隱蔽性，待其病理活檢確診時(shí)多已進(jìn)入中晚期，具有較大的治療難度，且患者預(yù)后較差[2]。目前，糖尿病腎病的診療環(huán)境以西醫(yī)藥為主流，其通常采取調(diào)血脂、降血壓、控制血糖、改善微循環(huán)等方法以減緩糖尿病腎病的病程。然而，其治療往往未能達(dá)到滿意療效，且長期服用會(huì)導(dǎo)致肝腎損傷、致敏等諸多副作用[3]。

補(bǔ)腎活血湯出自《傷科大成》，方中君藥為黃芪，臣藥為丹參，佐使藥為白術(shù)、茯苓、山藥、菟絲子、川芎、懷牛膝、澤瀉，是典型的補(bǔ)腎活血類方劑[4]，其具有補(bǔ)腎壯筋、活血止痛之功效。目前，已有部分研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血湯可改善糖代謝，調(diào)控血脂水平[5]，但仍然缺乏足夠的循證依據(jù)，且干預(yù)機(jī)制尚不明確。

基于以上研究現(xiàn)狀，本研究首先基于Meta分析，以西醫(yī)常規(guī)診療為對(duì)照組，補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合常規(guī)治療為觀察組，對(duì)2組的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，全面綜合地分析其對(duì)糖尿病腎病患者的血糖、血脂、血壓等結(jié)局指標(biāo)的影響，為臨床應(yīng)用提供循證支持。此外，在Meta分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，初步探索補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的潛在作用機(jī)制，為后續(xù)的分子生物學(xué)研究提供參考。

1 方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究人群應(yīng)符合2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；尿白蛋白/肌酐高于30 mg/g持續(xù)超過3個(gè)月或估算腎小球?yàn)V過率＜60 mL/(min·1.73 m2)（糖尿病腎病）或尿微量白蛋白排泄率在20～200 μg/mL（早期糖尿病腎?。Ｋ醒芯咳巳簾o年齡、性別以及糖尿病病程的嚴(yán)格限制。所有納入研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、回顧性研究、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；臨床研究設(shè)計(jì)不設(shè)對(duì)照組，非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；患者具有其他腎臟合并癥（如原發(fā)性腎?。?/p>

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)對(duì)癥基礎(chǔ)方法（如基礎(chǔ)糖尿病教育，給予卡托普利或纈沙坦等）治療糖尿病腎病；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥補(bǔ)腎活血湯干預(yù)糖尿病腎病。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、24 h尿微量蛋白排泄量、血肌酐。

1.1.5 文獻(xiàn)檢索策略 全面檢索中文期刊4大數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI，https://www.cnki.net/）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP，http://www.cqvip. com/）、萬方期刊數(shù)據(jù)庫（WANGFANG，http://www. wanfangdata.com.cn/index.html）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Sinomed，http://www.sinomed.ac.cn/）；英文3大數(shù)據(jù)庫：Pubmed（https://www.ncbi.nlm.nih. gov/）、Cochrane Library（https://www.cochrane.org/ welcome）和Web of Science（http://isiknowledge.com）。

檢索文獻(xiàn)語種僅限于中英文，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年5月。具體檢索方式如下：主題詞結(jié)合自由詞（同義詞），中文檢索詞有“補(bǔ)腎活血湯”“糖尿病腎病”等。英文檢索詞有“Bushenhuoxue Decoction”“diabetic nephropathy”等。

1.1.6 文獻(xiàn)篩選及其質(zhì)量評(píng)價(jià) 將上述得到的所有文獻(xiàn)，通過2位研究人員獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行首次篩選，進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行二次篩選。隨后，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)基于數(shù)據(jù)提取表，分別提取相關(guān)數(shù)據(jù)。具體內(nèi)容包括：文獻(xiàn)的題目、第1作者與通信作者、發(fā)表單位、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施和觀察指標(biāo)等。由2位研究員“背對(duì)背”獨(dú)立的按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[7]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其內(nèi)容包括以下7個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲；④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性結(jié)果報(bào)告；⑦其他偏倚來源?！發(fā)ow risk”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“high risk”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“unclear risk”表示依據(jù)文獻(xiàn)提供的信息未能明確的風(fēng)險(xiǎn)判斷。

1.1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析 采用Review Manager 5.3對(duì)上述文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若≥0.1且2≤50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若＜0.1或2＞50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）表示，兩者均用95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）表達(dá)其療效分析統(tǒng)計(jì)量。分析結(jié)果用森林圖表示或在表格中列出結(jié)果，發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

1.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法

1.2.1 補(bǔ)腎活血湯化學(xué)成分庫的建立 基于中藥分子機(jī)制生物信息學(xué)分析工具（Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine，BATMAN-TCM，http://bionet. ncpsb.org/batman-tcm/）、中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）、中藥綜合數(shù)據(jù)庫（Traditional Chinese Medicines Integrated Database，TCMID，http://183.129.215.33/tcmid/）等數(shù)據(jù)庫收集補(bǔ)腎活血湯中各中藥的化學(xué)成分，構(gòu)建其化學(xué)成分庫。

1.2.2 “化學(xué)成分-靶標(biāo)”數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 “化學(xué)成分-靶標(biāo)”的構(gòu)建來源于2個(gè)方面：（1）基于在線數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測：通過STITCH（http://stitch.embl.de/）、DRAR-CPI（http://cpi.bio-x.cn/drar/）和Swiss Target Prediction（http://www.swisstargetprediction.ch/）預(yù)測補(bǔ)腎活血湯中化學(xué)成分的作用靶標(biāo)。（2）基于中藥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行預(yù)測：通過TCMSP、BANTAMAN- TCM、TCMID等數(shù)據(jù)庫篩選各化學(xué)成分作用靶標(biāo)并進(jìn)行整合，通過UniProt數(shù)據(jù)庫（https://www. uniprot.org/）校正靶標(biāo)為人源官方的標(biāo)準(zhǔn)基因名。

1.2.3 “糖尿病腎病-靶標(biāo)”數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 通過在GeneCards數(shù)據(jù)庫（http://www.genecards.org/）、比較基因組學(xué)毒理數(shù)據(jù)庫（Comparative Toxicogenomics Database，CTD，http://ctdbase.org/）、治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫（Therapeutic Target Database，TTD，http://db. idrblab.net/ttd/）搜索欄中鍵入關(guān)鍵詞“糖尿病腎病（diabetic nephropathy、diabetic kidney disease）”篩選已報(bào)道的、與糖尿病腎病相關(guān)且標(biāo)記“marker/ mechanism”的基因，去除重復(fù)項(xiàng)得到“糖尿病腎病-靶標(biāo)”數(shù)據(jù)庫。

1.2.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）基于String平臺(tái)得以實(shí)現(xiàn)。將所獲取的共有靶標(biāo)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，選擇人源，打分默認(rèn)0.4[8]，得到TSV格式，保留節(jié)點(diǎn)（Node1、Node）相關(guān)信息，隨后導(dǎo)入Cytoscape分析相互作用網(wǎng)絡(luò)。以節(jié)點(diǎn)反映網(wǎng)絡(luò)中連接度（degree）的大小，得到靶標(biāo)之間相互作用的數(shù)據(jù)?；贑ytoscape中的“network analyer”整體網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)研究，degree為重要參考，進(jìn)一步計(jì)算節(jié)點(diǎn)的連接度、接近中心性（closeness centrality，CC）和中介中心度（betweenness centrality，BC）共3個(gè)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征值，以尋找網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶標(biāo)。

1.2.5 基因本體論（gene ontology，GO）生物分析與京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析 為了揭示互作蛋白在基因功能上的富集情況，通過生物過程（biology process）、分子功能（molecular function）、細(xì)胞定位（cellular location）3個(gè)維度對(duì)基因進(jìn)行說明與注釋。通路分析采用KEGG，其可以直觀檢測靶標(biāo)參與的通路。利用Cytoscape軟件的Bingo插件和DAVID數(shù)據(jù)庫（https://david.ncifcrf. gov/），基于共有靶標(biāo)篩選來源為人源、錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）低（＜0.05）的關(guān)鍵通路和生物過程。

2 結(jié)果

2.1 Meta分析結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)檢索及納入結(jié)果 基于上述檢索策略，共檢索到701篇中英文文獻(xiàn)，去除重復(fù)后，共得到347個(gè)唯一項(xiàng)，其中中文文獻(xiàn)346篇，英文文獻(xiàn)1篇。通過進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要和全文，最終納入19篇中文文獻(xiàn)，共計(jì)1502例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.1.2 納入文獻(xiàn)基本特征 所納入研究中年齡、性別、病程等基線比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05），具可比性。共納入19項(xiàng)研究，合計(jì)1502例患者，其中試驗(yàn)組757例，對(duì)照組745例，具體信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基線表征

續(xù)表1

T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 M-男性 F-女性 ①空腹血糖 ②餐后2 h血糖 ③三酰甘油 ④總膽固醇 ⑤糖化血紅蛋白 ⑥24 h尿蛋白排泄量 ⑦24 h尿微量白蛋白排泄量 ⑧血流動(dòng)力學(xué) ⑨高密度脂蛋白 ⑩血肌酐 ?尿素氮 ?尿微量白蛋白與肌酐的比值 ?低密度脂蛋白 ?炎癥因子

T-test group C-control group M-male F-female ①fasting blood sugar ②2 h postprandial blood glucose ③triglyceride ④total cholesterol ⑤glycosylated hemoglobin A1c ⑥24 h urinary albumin excretion rates ⑦24 h microalbuminuria ⑧hemodynamics ⑨high density lipoprotein ⑩serum creatinine ?blood urea nitrogen ?microalbumin creatinine ratio ?low density lipoprotein ?inflammatory factor

2.1.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 基于Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略，對(duì)納入的19篇中文文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)估結(jié)果采用“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行描述。本研究所納入的所有研究[8-26]均提及了隨機(jī)分組，其中7項(xiàng)研究[8-9,12,20-22,26]明確描述了以速記數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，因此給予“低風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)；1項(xiàng)研究[25]采用就診順序進(jìn)行分組，屬于偽隨機(jī)范疇，給予“高風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)；其余11項(xiàng)研究均描述為隨機(jī)數(shù)字的生成方式，無法判斷隨機(jī)方法是否正確，均給予“不清楚”評(píng)價(jià)。所納入的研究中均未提及分配隱藏，均給予“不清楚”評(píng)價(jià)。有1項(xiàng)研究[15]說明了是否施盲，給予“低風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)，其余18項(xiàng)研究均未提及對(duì)受試者、研究員、結(jié)局測量人員施盲的方法，給予“不清楚”評(píng)價(jià)。

所納入研究有3項(xiàng)[11,14-15]未明確說明有效率，屬結(jié)局指標(biāo)不完整范疇，給予“高風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)，其余文獻(xiàn)均未有明確的結(jié)局指標(biāo)，數(shù)據(jù)完整，給予“低風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)。所納入研究未發(fā)現(xiàn)有重復(fù)發(fā)表和已發(fā)表偏倚，給予“低風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)。其他偏倚未知，給予“不清楚”評(píng)價(jià)，具體信息見圖2。

2.1.4 臨床綜合有效率分析 所納入的研究中，共有16項(xiàng)研究報(bào)道了臨床綜合有效率，同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示具有明確的同質(zhì)性 [Chi2＝8.15，df＝15（＝0.92），2＝0]，因此基于固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組綜合有效率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [OR＝3.76，95% CI（2.83，4.99），＝9.17，＜0.000 01]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可提高臨床綜合有效率，見圖3。

圖2 所有納入研究的整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)(A)和具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)(B)

2.1.5 調(diào)控血糖的療效評(píng)價(jià) 基于Meta分析觀察補(bǔ)腎活血湯調(diào)控糖尿病腎病空腹血糖的指標(biāo)評(píng)價(jià)，共納入10項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝40.80，df＝9（＜0.000 01），2＝78%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組空腹血糖水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?0.72，95% CI（?1.03，?0.41），＜0.000 01]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低空腹血糖水平。分析餐后2 h血糖指標(biāo)，共納入8項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝24.26，df＝7（＝0.001），2＝71%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組餐后2 h血糖水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[SMD＝?0.65，95% CI（?0.96，?0.34），＜0.000 1]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低餐后2 h血糖水平。分析糖化血紅蛋白指標(biāo)，共納入7項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝113.95，df＝6（＜0.000 01），2＝95%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組糖化血紅蛋白水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?1.21，95% CI（?2.03，?0.39），＝0.004]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低糖化血紅蛋白水平。

2.1.6 調(diào)控血脂的療效評(píng)價(jià) 基于Meta分析觀察補(bǔ)腎活血湯調(diào)控糖尿病腎病三酰甘油的指標(biāo)評(píng)價(jià)，共納入6項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝101.04，df＝5（＜0.000 01），2＝95%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組三酰甘油水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?1.24，95% CI（?2.16，?0.33），＝0.008]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低三酰甘油水平。分析總膽固醇指標(biāo)，共納入6項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝25.48，df＝5（＝0.000 1），2＝80%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組總膽固醇水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?1.30，95% CI（?1.76，?0.85），＜0.000 01]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低總膽固醇水平。分析低密度脂蛋白指標(biāo)，共納入3項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝0.07，df＝2（＝0.97），2＝0]，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組低密度脂蛋白水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?0.85，95% CI（?1.13，?0.57），＜0.000 01]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低低密度脂蛋白水平。

2.1.7 調(diào)控腎功能的療效評(píng)價(jià) 基于Meta分析觀察補(bǔ)腎活血湯調(diào)控糖尿病腎病24 h尿蛋白排泄量的指標(biāo)評(píng)價(jià)，共納入7項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝42.82，df＝6（＜0.000 01），2＝86%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組24 h尿蛋白排泄量水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?37.33，95% CI（?43.66，?30.99），＜0.000 01]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可減少24 h尿蛋白排泄量。分析血肌酐指標(biāo)，共納入7項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為 [Chi2＝164.21，df＝6（＜0.000 01），2＝96%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，2組血肌酐水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD＝?1.77，95% CI（?2.77，?0.76），＝0.000 6]，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低血肌酐水平。

2.1.8 安全性評(píng)價(jià) 所納入的文獻(xiàn)中，共有3項(xiàng)研究[15,24-25]報(bào)道了臨床應(yīng)用過程中的安全性研究與藥物警戒，結(jié)果顯示，服用補(bǔ)腎活血湯的過程中，并未發(fā)現(xiàn)明確的肝腎功能和心電圖異常。其余16篇均未見不良反應(yīng)，所有納入的文獻(xiàn)均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.1.9 發(fā)表偏倚分析 基于臨床有效性結(jié)局，共納入19篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示以對(duì)稱軸為界，左側(cè)6篇文獻(xiàn)，右側(cè)13篇文獻(xiàn)，所納入的文獻(xiàn)不對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚，具體見圖4。

2.1.10 敏感性分析 基于STATA軟件進(jìn)行敏感性分析，對(duì)臨床總有效率結(jié)局指標(biāo)總體合并效應(yīng)量運(yùn)用逐一排除法分別進(jìn)行檢驗(yàn)，即每次排除1個(gè)獨(dú)立研究，對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，從而判斷結(jié)果穩(wěn)定性。如圖5所示，合并效應(yīng)量未發(fā)生質(zhì)的變化，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

2.2.1 補(bǔ)腎活血湯化學(xué)成分庫的建立 基于各在線數(shù)據(jù)庫，共收集補(bǔ)腎活血湯中的化學(xué)成分559個(gè)，其中黃芪72個(gè)，丹參85個(gè)，白術(shù)31個(gè)，茯苓58個(gè)，山藥41個(gè)，菟絲子21個(gè)，川芎182個(gè)，牛膝22個(gè)，澤瀉47個(gè)。

2.2.2 “化學(xué)成分-靶標(biāo)”數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 基于各化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，共篩選和整理出補(bǔ)腎活血湯共計(jì)2306個(gè)靶標(biāo)，去除重復(fù)項(xiàng)后為1161個(gè)。其中，黃芪227個(gè)，丹參446個(gè)，白術(shù)33個(gè)，茯苓338個(gè)，山藥401個(gè)，菟絲子6個(gè)，川芎758個(gè)，牛膝54個(gè)，澤瀉43個(gè)。此外，在預(yù)測過程中，由于存在部分化合物相對(duì)分子質(zhì)量較大，無法預(yù)測靶標(biāo)信息，或無法獲取靶標(biāo)信息，因此，實(shí)際共有335個(gè)化學(xué)成分參與靶標(biāo)分析。

表2 臨床結(jié)局指標(biāo)的組間比較

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.2.3 “糖尿病腎病-靶標(biāo)”數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 以“diabetic nephropathy”“diabetic kidney disease”為關(guān)鍵詞，CTD（comparative Toxicogenomics Database，http://ctdbase.org/）中找到46個(gè)標(biāo)記有“marker/mechanism”的疾病靶標(biāo)；TTD（Therapeutic Target Database，http://db.idrblab.org/ttd/）找到19個(gè)疾病靶標(biāo)；Genecard（https://www.genecards.org/）中找到633個(gè)疾病靶標(biāo)，合并去重后共得到667個(gè)疾病靶點(diǎn)。

圖5 臨床總有效率敏感性分析

2.2.4 共有靶點(diǎn)的獲取 將得到的2306個(gè)藥物潛在靶標(biāo)和633個(gè)疾病靶標(biāo)進(jìn)行比對(duì)，得到兩者的交集靶標(biāo)，共計(jì)145個(gè)共有靶點(diǎn)，這些靶標(biāo)被認(rèn)為是補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的潛在作用靶標(biāo)?；?45個(gè)共有靶點(diǎn)（圖6-A、D），進(jìn)一步進(jìn)行反向篩選，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯中201個(gè)化學(xué)成分與糖尿病腎病關(guān)系極為密切，是治療糖尿病腎病的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2.5 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 將上述145個(gè)作用靶蛋白導(dǎo)入STRING蛋白互作數(shù)據(jù)庫，限定來源為人源，獲取靶標(biāo)對(duì)相互作用關(guān)系，導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)分析，共涉及136個(gè)節(jié)點(diǎn)（不包括9個(gè)孤立節(jié)點(diǎn)）、2249條邊，見圖6-B和表3。

2.2.6 GO生物分析與KEGG通路分析 將上述145個(gè)共有靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape軟件的Bingo插件和DAVID在線數(shù)據(jù)庫進(jìn)行通路分析，F(xiàn)DR＜0.05的生物途徑。在GO分析中，生物過程共得到2402條GO-terms，主要涉及“對(duì)含氧化合物的反應(yīng)”“對(duì)有機(jī)物的反應(yīng)”“對(duì)化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)”相關(guān)作用途徑；分子功能共捕獲209個(gè)GO-terms，主要與“信號(hào)受體結(jié)合”“受體配體活性”“細(xì)胞因子受體結(jié)合”較為密切；細(xì)胞成分共富集得到105個(gè)GO-terms，主要參與“細(xì)胞外間隙”“細(xì)胞外區(qū)域”“囊泡”等相關(guān)定位。KEGG通路分析中發(fā)現(xiàn)了187條相關(guān)通路（pathway），晚期糖基化終末產(chǎn)物/AGEs受體（advanced glycation end products/AGEs receptor，AGE-RAGE）信號(hào)通路、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路等相關(guān)通路與補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病極為密切，GO和KEGG富集分析見圖6-C。

A-共有靶點(diǎn)的獲取 B-共有靶點(diǎn)蛋白互作模式圖 C-GO和KEGG通路分析（C1：生物途徑分析，C2：分子功能分析，C3：細(xì)胞成分分析，C4：KEGG通路分析） D-補(bǔ)腎活血湯“化學(xué)成分-共有靶點(diǎn)-糖尿病腎病”網(wǎng)絡(luò)圖

表3 蛋白互作的拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)分析(前30個(gè))

3 討論

3.1 臨床有效性分析

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明[29]，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制目前普遍認(rèn)為有糖脂代謝紊亂[30-31]、氧化應(yīng)激[32-34]、炎性介質(zhì)表達(dá)[35]、細(xì)胞因子活化、多元醇途徑的激動(dòng)[36]、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變[37-38]及遺傳因素[39-40]等諸多方面。盡管西醫(yī)臨床常采用調(diào)血脂、降糖、降壓、糖尿病科學(xué)教育等多種方式聯(lián)動(dòng)，控制糖尿病腎病病程，但由于藥物耐受性、副作用等因素，疾病的治療水平仍然有限。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病腎病屬于“關(guān)格”“尿濁”“水腫”“虛勞”等范疇[25]，其病因?qū)W來源為“初為消渴”，隨病程進(jìn)展?jié)u生變證，“虛勞”為其最終致病結(jié)果[41]。近代研究認(rèn)為糖尿病腎病的病機(jī)學(xué)說基本分為脾腎虧虛[42]、氣陰兩虛[43]、腎虛血癖[44]、絡(luò)脈癥瘕[45]、毒損腎絡(luò)[46]。絕大多數(shù)腎病患者均存在一定程度的“腎虛”“血瘀”，因此臨床常采用“補(bǔ)腎”與“活血”的方式進(jìn)行治療。本研究所納入的16篇文獻(xiàn)均分析了補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的總有效率，其中評(píng)估血糖水平的有13項(xiàng)[9-10,12-14,16,18,20-21,23,25-27]，評(píng)估血脂的有6項(xiàng)[10,13,18,20,23,27]，評(píng)估腎功能有9項(xiàng)[10,12,14,18-19,21,23,26-27]，所有指標(biāo)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的療效優(yōu)于僅用西醫(yī)常規(guī)治療，其可提高臨床綜合有效率，改善血糖、血脂與腎功能水平。

3.2 對(duì)臨床研究的建議

本研究盡管嚴(yán)格控制共同干預(yù)措施，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎活血湯。但各研究的治療療程及劑量仍有差異，因此終端結(jié)局效應(yīng)仍有一定差別。因此，本研究仍需更多設(shè)計(jì)精煉、樣本較多、操作嚴(yán)格、規(guī)模較大、多中心聯(lián)動(dòng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以支持。故建議臨床試驗(yàn)應(yīng)注重提高方法學(xué)質(zhì)量，清晰明確地描述隨機(jī)分配、分配隱藏、施盲對(duì)象等具體細(xì)節(jié)，規(guī)范臨床報(bào)告，為后續(xù)的臨床研究提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 潛在的干預(yù)機(jī)制與臨床指標(biāo)的聯(lián)系分析

在上述Meta分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，為初步探索補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的潛在作用機(jī)制，進(jìn)一步進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)實(shí)踐。結(jié)果表明，在明確補(bǔ)腎活血湯共559個(gè)化學(xué)成分的基礎(chǔ)上，通過反向篩選發(fā)現(xiàn)201個(gè)潛在藥效成分并進(jìn)一步作用于胰島素（insulin，INS）、白細(xì)胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）、血清白蛋白（albumin，ALB）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）等核心靶標(biāo)，從而調(diào)節(jié)相關(guān)分子途徑，進(jìn)一步延緩和抑制糖尿病腎病的有害結(jié)局事件的發(fā)生。

對(duì)補(bǔ)腎活血湯中的化學(xué)成分分析，從目前的研究可以發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血湯中所有中藥均有不同程度的防治糖尿病的作用，本研究表明，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的反向篩選，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷[47-58]、丹參酮IIA[59]、隱丹參酮、丹皮酚、丹酚酸[60]、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ[61-62]、茯苓素[63-64]、山藥多糖[65-66]、菟絲子多糖[67-68]、蒿本內(nèi)酯[69]、川芎嗪[70]、蛻皮甾醇[71-72]、24-乙酰澤瀉醇A[73-74]等化學(xué)成分可以直接調(diào)控糖尿病腎病疾病靶標(biāo)，是治療糖尿病腎病的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

基于上述文獻(xiàn)調(diào)研情況，從分子靶點(diǎn)和相關(guān)通路的角度分析，本研究基于共有靶點(diǎn)，采用GO和KEGG富集分析提供了大量的相關(guān)通路，其中，AGE-RAGE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、胰島素抵抗、腫瘤壞死因子信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路等脂質(zhì)代謝與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展極為密切。

炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之一，已有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病病程與血漿中的炎癥介質(zhì)濃度呈正相關(guān)[75-76]，與尿白蛋白排泄極為密切[77-78]，因其能吸引循環(huán)中的白細(xì)胞并促進(jìn)向腎組織遷移，從而誘發(fā)腎損傷[79]。Meta分析結(jié)果表明尿微量白蛋白排泄率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)文獻(xiàn)中糖尿病腎病患者血清和尿液中IL-18水平明顯均升高且與尿白蛋白排泄呈正相關(guān)。這與本研究發(fā)現(xiàn)的TNF信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide oligomerization domain，NOD）樣受體信號(hào)通路等典型的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相吻合，這說明補(bǔ)腎活血湯可在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)，緩解糖尿病腎病的病情。但臨床報(bào)道炎性指標(biāo)的文獻(xiàn)僅有1篇[23]，仍需要更多證據(jù)的支持。

氧化應(yīng)激反應(yīng)亦是糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之一。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管并未富集得到Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1-核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件（Kelch-like epichlorohydrin associated protein 1-nuclear transcription factor NF-E2-associated factor 2-antioxidant reaction element，Keap1-Nrf2-ARE）典型的氧化應(yīng)激途徑，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷、川芎嗪、阿魏酸等化學(xué)成分可與超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、SOD2靶標(biāo)識(shí)別，起到抑制氧化應(yīng)激的作用。氧化應(yīng)激在臨床指征的反應(yīng)可能表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變，但僅有2項(xiàng)研究[9,15]報(bào)道了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

細(xì)胞凋亡與自噬亦是糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之一。高血糖持續(xù)性誘導(dǎo)的代謝異?？纱賶乃佬约?xì)胞凋亡途徑，加快糖尿病腎病的病程進(jìn)展。正常腎細(xì)胞的過度凋亡或焦亡誘導(dǎo)的腎細(xì)胞減少是腎纖維化發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制[80]。Meta分析表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯可降低血肌酐水平，而其與腎損傷程度密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)所富集的通路中磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol-3- hydroxykinase/protein kinase-mammalian target of rapamycin，PI3K-AKT-mTOR）分子轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、Apoptosis通路、TNF分子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均是重要的細(xì)胞凋亡機(jī)制，補(bǔ)腎活血湯中的多種成分可抑制腎細(xì)胞凋亡，延緩糖尿病腎病病程。

血糖、血脂代謝紊亂是最為公認(rèn)的糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)AGE-RAGE分子轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、多元醇通路、鞘脂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、色氨酸代謝等生物過程是典型的血糖、血脂代謝紊亂的關(guān)鍵途徑，這提示補(bǔ)腎活血湯可調(diào)控機(jī)體血糖、血脂水平，在一定程度上糾正代謝紊亂，延緩糖尿病腎病病情。事實(shí)上這也與Meta分析的結(jié)果中，血糖血脂相關(guān)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異基本一致。

3.4 不足與局限性

本研究所納入的研究文獻(xiàn)，存在一定的發(fā)表偏倚；部分研究未報(bào)道明確隨機(jī)分組的方式，所有的研究均未報(bào)道分配隱藏的情況，有可能具有實(shí)施偏倚與測量偏倚等風(fēng)險(xiǎn)；所有的文獻(xiàn)都采用單中心的研究模式，且總體樣本量均在120以下，缺乏多中心、大隊(duì)列的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，說明盡管基于目前的證據(jù)，試驗(yàn)組的總體療效優(yōu)于對(duì)照組，但是受到納入研究整體水平和數(shù)量的限制，上述結(jié)論仍需后續(xù)的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)屬于基于虛擬策略的初探技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)主要是給予研究者相關(guān)的分子研究方向，即一定的提示作用。由于是一種計(jì)算與預(yù)測的學(xué)科，因此其必然存在一定的假陽性，所以后續(xù)仍需要分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證；除此之外，隨著數(shù)據(jù)庫的不斷更新和新研究的出現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果也會(huì)不斷變化，需要即時(shí)更新；且本研究在檢索成分時(shí)沒有對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)整合篩選，這是日后研究需要補(bǔ)充和完善的。

4 結(jié)論

本研究整合Meta分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究技術(shù)，對(duì)補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病腎病的臨床療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并對(duì)潛在干預(yù)機(jī)制進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，所納入19篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在有效率、血糖、血脂以及腎功能指標(biāo)方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）；通過在線數(shù)據(jù)庫共得到559個(gè)化學(xué)成分和2306個(gè)潛在靶標(biāo)，其中201個(gè)成分、145個(gè)靶標(biāo)和185條通路與干預(yù)的糖尿病腎病極為密切，主要涉及AGE-RAGE信號(hào)通路、胰島素抵抗、TNF信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路等分子事件。基于現(xiàn)有證據(jù)表明，西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血湯能提高糖尿病腎病的臨床療效，并在降糖、調(diào)脂和保護(hù)腎功能方面具有一定優(yōu)勢，但整體證據(jù)級(jí)別較低，仍需大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步支持；補(bǔ)腎活血湯干預(yù)糖尿病腎病是多成分、多靶標(biāo)共同作用的綜合性結(jié)果，其主要通過干預(yù)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、多元醇通路、胰島素途徑、糖脂代謝、細(xì)胞凋亡等途徑達(dá)到治療糖尿病腎病的目的。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Integrated Meta analysis and network pharmacology to investigate clinical evaluation and potential mechanism of Bushen Huoxue Decoction in treatment of diabetic nephropathy

WANG Qian, HE Tao, ZHOU Jia-li, LIU Ning, TANG Shuang, LIU Chuan-xin, HUANG Jian-mei

School of Traditional Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Meta analysis and network pharmacology were integrated to evaluate the clinical effect of Bushen Huoxue Decoction (補(bǔ)腎活血湯) in the treatment of diabetic nephropathy.First of all, through Meta analysis, the Chinese and English literature on the treatment of diabetic nephropathy RCTs by Bushen Huoxue Decoction was searched comprehensively. Based on the criteria of inclusion and exclusion, the quantitative literature was determined, and the statistical analysis of the included data was carried out by Review Manager. Secondly, based on the network pharmacology, the chemical components were screened out, the target of action, the target of disease, the common target and other related information in Bushen Huoxue Decoction. Then, based on the bioinformatics technology, the key pathway was annotated, and the potential mechanism of Bushen Huoxue Decoction in the intervention of diabetic nephropathy was discussed.A total of 1502 subjects were included in 19 RCTs literature. The results of Meta-analysis showed that the treatment group was superior to the control group in terms of effective rate, blood glucose, blood lipid, and renal function index (< 0.05); A total of 559 chemical components and 2306 potential targets were obtained through online database, including 201 components, 145 targets, and 185 channels, which were closely related to intervention of diabetic nephropathy. It was mainly involved in advanced glycation end products/AGEs receptor (AGE-RAGE) signaling pathway, insulin resistance, tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway, mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling, and other molecular events.Conventional western medicine plus Bushen Huoxue Decoction can improve the clinical effect of diabetic nephropathy and show some advantages in reducing blood sugar, lipid, and protecting renal function, but the overall level of evidence is low, still need large-scale, multi-center RCT for further support; Bushen Huoxue Decoction dry pre diabetic nephropathy is a comprehensive result of multi-component, multi-target interaction, the treatment of diabetic nephropathy is mainly achieved by the intervention of oxidative stress, inflammatory response, polyol pathway, insulin pathway, apoptosis and other ways. This study is a research attempt based on the combination of Meta analysis and network pharmacology, and also provides reference for clinical evaluation and mechanism research of other drugs.

Bushen Huoxue Decoction; diabetic nephropathy; Meta analysis; network pharmacology; clinical assessment; potential mechanism of action

R285

A

0253 - 2670(2021)06 - 1692 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.019

2020-09-20

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81774014）

王 倩（1997—），女，蒙古族，內(nèi)蒙古錫林郭勒盟人，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制與體內(nèi)分析。E-mail: wq970722@163.com

劉傳鑫，男，博士，研究方向?yàn)樘悄虿〖芭R床用藥風(fēng)險(xiǎn)。E-mail: 15222003775@163.com

黃建梅，女，教授、博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制及藥物代謝。E-mail: huangjm@bucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]